骨关节炎临床有用生物标志物的多变量…

骨关节炎临床有用生物标志物的多变量logistic和线性回归模型

作者：唐浩 北京积水潭医院

骨性关节炎是最常见的关节疾病，近年来，利用生物标记物对疾病的早期诊断和进展监测受到了广泛关注。然而，尽管进行了广泛的调查，但由于特异性和敏感性有限，目前还没有FDA批准的用于OA诊断和监测的生物标记物。在这项研究中，我们使用了最大的公开数据集之一来识别OA潜在的临床有用的生物标记物。我们的数据显示，在19个生物标记物中，只有4个（血清Coll2-1 NO2、CS846、COMP和尿CTXII）与OA的既定影像学和/或临床特征一致相关。我们的研究结果还表明，尿CTXII与OA的影像学和临床特征有最强和最一致的相关性。这些生物标记物相互独立，并提供了超越年龄、性别、BMI和种族等已建立的OA人口统计学预测因子的额外预测能力。因此，我们认为这4个生物标记物是研究OA最有希望的生物标记物，可能被认为具有临床用途，尤其是尿CTXII。将这4个生物标记物确定为临床有用的标记物将有助于聚焦未来的OA研究，是实现OA患者个性化护理的关键步骤。
在我们早期对尿CTXII的研究中，我们发现进展期患者的CTXII显著升高（定义为胫股关节间隙宽度减少 ≥ 2 mm或5年随访期间发生的任何一个膝盖的全膝关节置换手术），并在整个研究期间保持较高水平。此外，在随访的前2年，进展患者的CTXII快速上升，表明这些患者在早期阶段的病程更具侵略性。目前的研究结果与以前的研究结果基本一致，并且还表明，与其他任何当前的生物标记物不同，尿CTXII与OA的主要影像学特征（JSN、骨赘和K&L分级）以及临床结果变量WOMAC硬度和OA疼痛的膝关节特异性测量（KOOS评分）相关。在这些临床症状和调整射线照相严重性的生物标记物之间的多变量分析中，给出了几乎相同的AUC值，表明观察到的相关性与通过K&L等级测量的射线照相严重程度无关。本研究报告的另一个新观察结果是，尿CTXII与膝关节内侧隔室JSN的相关性。这一点很重要，因为软骨降解和骨变化通常首先发生在内侧，因此CTXII可能是早期软骨丢失和骨重塑的标志。
一般认为，临床和放射学膝关节OA之间存在高度不一致。因此，只有约50%的放射学膝盖OA患者有膝关节疼痛，甚至患者所经历的残疾程度似乎与他们的年龄和心理参与程度相关，而不是与放射学得分相关。尽管广泛报道了影像学损伤与疼痛之间的不一致性，但我们在此表明，尿CTXII反映了OA中的膝关节特异性疼痛，以及关节损伤的影像学证据。因此，我们认为尿CTXII可能有助于无OA影像学证据的症状患者早期诊断OA。当然，需要对有症状的OA患者进行进一步研究，以确认尿CTXII的诊断和临床有用性。此外，这里报告的数据来自一个老龄OA队列，因此需要在独立的年轻队列、创伤后OA和代谢OA中进行进一步研究，以确认CTXII的临床有用性。
我们的研究确定了四种临床有用的OA生物标记物，其中只有尿CTXII与OA的主要影像学特征和症状一致相关。这些生物标记物的识别将有助于今后的研究将重点放在这些标记物上，而不是放在一长串标记物上——许多标记物与OA的临床和/或影像学特征无关。预测K&L等级相关个体标记的AUC ≥ 2的范围为0.4至0.6，这意味着每个标记物的诊断鉴别能力较差。然而，当根据年龄、BMI、性别和种族调整这4个生物标记物时，预测能力增加到0.74，这表明可以创建一个临床有用的生物标记物，以提高诊断和监测OA的特异性和敏感性。当对重复测量进行分析时，发现JSN内侧和外侧的膝侧测量结果较差（OARSI评分： ≥ 1） WOMAC疼痛和僵硬（分数： ≥ 3） 内侧和外侧骨赘（OARSI评分： ≥ 1） 进一步支持生物标记物的组合可以改善OA临床和影像学严重程度的预测这一论点。放射学的严重程度、临床特征和人口统计学数据提供了明确的证据，表明OA的发展不依赖于单一因素，可以创建多种生物标记物组合来研究OA病理学。我们的数据为此提供了明确证据，并与最近一项研究的结果相一致，其中作者表明，结合人口统计学因素，尿CTXII的K&L分级显著提高了预测两年内全关节置换术的AUC 。
该研究的优势包括对具有广泛尿液和血清生物标记物、明确的临床症状和放射学OA结果的最大患者队列进行全面深入的分析。在这项研究中，在血清和尿液中测量了生物标记物，可能反映了所有关节（无论是有症状还是无症状）的生物标记物释放，因此标记物与指数关节OA的放射学和/或临床特征之间的关系可能比本文报道的更为密切。
总之，在分析的19个尿CTXII生物标记物中，血清COMP、CS846和Coll2-1 NO2似乎是OA最有希望的生物标记物，因为它们与膝OA的结构损伤和症状有关。这些标记物彼此之间没有相关性，但当组合时，AUC值比单个生物标记物的AUC值有所改善。我们的数据显示，尿CTXII与OA的临床症状以及关节损伤的放射学证据具有最强且一致的相关性，表明尿CTXIII是评估OA的最佳合格生物标记物。我们认为，尿CTXII可能是一种临床有用的生物标记物，它对这种非常常见的疾病的护理计划和疾病修饰药物的开发具有高度相关性。