复发、可切除的头颈部鳞状细胞癌患者中的新辅助和辅助Nivolumab和Lirilumab

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

摘要
目的:
对于局部复发的头颈部鳞状细胞癌，手术通常是疾病控制的最佳选择(SCCHN)。我们研究了挽救性手术前后的双重免疫检查点抑制[抗PD-1，nivolumab (N)和抗KIR，lirilumab (L)]以提高无病生存率(DFS)。
患者和方法:
在这项II期研究中，患者在手术前7至21天接受N (240 mg) + L (240 mg)，随后接受6个周期的辅助N + L。次要终点是安全性、术前放射学反应和总生存率(OS)。相关因素包括肿瘤测序、PD-L1评分和免疫谱。
结果:
在28名患者中，中位年龄为66岁，86%是吸烟者；原发部位:9个口腔、9个口咽和10个喉/下咽部；96%的人之前接受过放疗。手术没有延误。3级以上不良事件:11%。手术时，96%的患者放射学上病情稳定，1例有进展。43% (12/28)观察到对N + L的病理反应:4/28 (14%)主要(肿瘤活性，TV ≤ 10%)和8/28 (29%)部分(TV ≤ 50%)。不管病理反应如何，手术时的PD-L1联合阳性评分(CPS)是相似的(P= 0.71).13例(46%)复发(局部= 10例，远处= 3例)。28例中有5例(18%)切缘阳性，4例后来复发。在中位数为22.8个月的随访中，1年DFS为55.2% (95% CI，34.8–71.7)，1年OS为85.7% (95% CI，66.3–94.4)。在病理应答者中，2年DFS和OS分别为64%和80%。
结论:
(新)佐剂N + L耐受性良好，病理反应率为43%。我们观察到，在高风险、既往接受过治疗并表现出病理反应的患者中，有良好的DFS和良好的2年OS。需要对这一战略进行进一步评估。
翻译关联
据我们所知，这项开放、单组、非随机、多中心II期试验在挽救性手术切除前后使用新辅助尼伐单抗和利鲁单抗，是第一项评估免疫检查点阻断作为局部复发、可手术挽救的头颈癌治疗策略的研究。我们的研究发现，无论PD-L1状态如何，大量预处理的头颈部局部复发鳞状细胞癌(SCCHN)患者的病理反应率(43%)，极好的安全性和耐受性，以及总体令人鼓舞的生存结果，突出了免疫检查点阻断在这种情况下有希望的活性——特别是当考虑到再放射治疗的局限性时。这种方法作为复发性可切除SCCHN的治疗策略值得进一步研究。
介绍
尽管采用多模式治疗方法来治疗头颈部鳞状细胞癌患者(SCCHN)，但局部复发(LRR)并不罕见，根据个体临床风险因素和疾病的粘膜亚部位，影响高达50%的患者(1, 2).在可行的情况下，这应与第二种头颈原发肿瘤相区别。复发性SCCHN导致显著的发病率，并预示着总体较差的存活率，反映了由于先前治疗(手术、放疗和/或化疗)对头部和颈部的脆弱结构的影响而难以治疗的情况(3).LRR评估的一个重要部分包括所涉及的解剖结构、疾病的体积以及与以前受照射区域复发的接近程度。
患有局限于头部和颈部的LRR的个体可能受益于补救手术和/或再放射治疗(reRT ),有或没有放射增敏化疗。在以前的研究中，接受挽救性手术的复发人群的五年生存率为11%至40%4–10).当选择患者进行挽救性手术时，有几个因素与不良结果相关:短暂的初始无病间隔(DFI)，下咽复发，以及那些有明显内科合并症的患者(11, 12).在挽救性切除术后，增加术后reRT可能会改善局部区域控制(LRC ),但并未显示能改善总生存率(13).
在可切除的SCCHN中，当在预先的治疗性手术之前使用免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗时，新的方法已经显示出良好的安全性和病理反应的证据(14–19).这些早期试验共同显示，单独或联合使用程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)抑制，病理反应率接近50%，在新辅助设置中，两次剂量优于一次剂量(20)—在该人群中进行随机、安慰剂对照的III期KEYNOTE-689研究(NCT03765918)，以评估主要病理反应(MPR)和无事件生存率。
我们假设，对于这种高危人群，围绕挽救性手术整合新辅助和辅助免疫治疗策略将改善预后。基于先前可用的支持PD-1抑制剂nivolumab在铂类药物难治性复发性SCCHN中作用的数据(21)，我们将这种药物与抗杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)抗体lirilumab结合。Lirilumab阻断自然杀伤(NK)细胞表面的另一种负性免疫检查点受体，这在先天免疫中很重要。SCCHN肿瘤微环境(TME)中大量浸润NK细胞(22, 23)，可共表达PD-1，并进一步介导细胞毒性(24).在本研究形成概念时，在一项包括其他实体瘤患者中的晚期SCCHN的早期研究中，nivolumab和lirilumab的组合初步显示了24.1% (7/29)的客观缓解率(25).基于这些发现，我们建议在复发性、可手术切除的SCCHN患者中进行II期(新)辅助双重抗PD-1/KIR免疫检查点阻断研究，以提高无病生存率。
患者和方法
试验设计和患者
这是一项在Dana-Farber癌症研究所(DFCI；马萨诸塞州波士顿)，贝斯伊斯雷尔女执事医疗中心(BIDMC；马萨诸塞州波士顿)和波士顿医疗中心(BMC马萨诸塞州波士顿)。没有随机化。如果患者在完成之前的治疗后8周DFI %3E8，年龄为18岁或以上，东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态为0或1，具有足够的器官和骨髓功能，并被视为挽救性手术的候选人，则经病理学确认患有源于任何原发粘膜亚部位(包括口腔、口咽、喉或下咽)的局部复发性SCCHN的患者符合条件。任何人类乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)或吸烟状态都是允许的。口咽或不明原发肿瘤的患者需要进行p16免疫染色和/或确认性人乳头瘤病毒检测。任何先前的治疗都可以作为治疗性治疗的一部分(手术、放疗和/或化疗)。排除了患有严重自身免疫性疾病或之前接受过免疫治疗的个体。该研究由DF/HCC机构审查委员会(IRB)批准；17-411)和在每个参与地点，根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行，并在全国注册(ClinicalTrials.gov NCT 03341936)。在研究注册之前，从所有受试者处获得了书面知情同意书。
治疗和手术
参与者在计划的挽救手术日期之前的7至21天内，在同一天接受一次nivolumab (240 mg静脉注射)，然后接受lirilumab (240 mg静脉注射)。然后，每位患者都进行了挽救性切除，这将在不迟于研究登记后的4周内进行。术前选择单一剂量的联合免疫疗法，以免延误挽救性手术。适当的外科手术和颈部管理由治疗头颈外科医生决定，并根据治疗前的临床和放射学评估进行。无论挽救手术的切缘状况如何，患者仍有资格继续研究；但是，如果适当的话，允许再次决定清除保证金。在挽救性手术后，研究中不允许进行reRT或额外的化疗。在辅助阶段，即挽救性手术后3至8周(选择的时间范围允许术后充分恢复),患者在第1和15天接受nivolumab 240 mg静脉注射，在第1至3周期的28天周期的第1天接受lirilumab 240 mg静脉注射，随后在第4至6周期的28天周期的第1天接受nivolumab 240 mg静脉注射和lirilumab 240 mg静脉注射。辅助治疗最多持续6个周期，或直到疾病复发、出现不可接受的毒性、撤销同意或死亡。
受试者在每次服用lirilumab之前，预先服用标准剂量的苯海拉明、法莫替丁和对乙酰氨基酚，以防止输注反应。在开始研究治疗前14天内，禁止使用免疫抑制药物和皮质类固醇%3E20 mg泼尼松等效剂量，除非用于免疫相关毒性管理。
功效和安全措施
基线肿瘤测量在研究注册前28天内获得，并在给予任何研究药物前进行。在基线时获得胸部、腹部和骨盆的PET-CT或增强CT图像，以排除远处疾病。在筛选时完成对比增强颈部CT或MRI，然后在计划的挽救手术日期(窗口期)前1至4天重复。根据RECIST v1.1标准评估靶病变(26).挽救性手术后每8周进行一次间隔扫描(对比增强颈部CT或MRI和胸部CT ),或在辅助治疗期间根据临床指征进行扫描。首次疾病复发(局部或远处)后，继续每12周评估一次生存状态，直到死亡或从挽救性手术日期起5年(以先发生者为准)。
两位经验丰富的头颈部病理学家(KW和VYJ)在不了解结果数据的情况下，对挽救性手术时获得的病理标本进行了审查。遵循常规的大体方案和标准的苏木精-伊红(H&E)玻片制备，最终的病理评估被标准化以记录:最大肿瘤大小、浸润深度(DOI )(如果可用或适用)、组织学分化程度、边缘状态(阳性标记为涉及组织边缘或着墨边缘)、有无淋巴血管和神经周围浸润(分别为LVI和PNI ),以及淋巴结大小和淋巴结外侵犯的证据(ENE)。如果情况不明且临床上合适，则进行人乳头瘤病毒试验。如前所述(14, 19)，用肿瘤消退评分(1-3)、肿瘤浸润淋巴细胞密度(TIL1–3)，以及是否存在免疫排斥、成纤维细胞性巨细胞反应(FBGCR)、坏死、纤维化和组织修复肉芽或新血管形成。MPR和部分病理反应(PPR)显示，新辅助尼伐单抗和利洛单抗治疗后，手术标本的肿瘤存活率分别≤10%和≤50%。
所有研究访问的安全性评估包括实验室和不良事件(AE)评估，符合NCI通用术语标准第4版(CTCAE v4.0参考文献。27).对于出现3级或不可耐受的2级毒性事件的患者，可以中断、延迟或停用nivolumab和lirilumab的剂量；一旦实验室标准和归因毒性降至2级或更低，则恢复治疗。不允许减少任何一种研究药物的剂量。辅助治疗给药延迟%3E8周的患者被考虑停止研究治疗。如果受试者出现3级免疫相关葡萄膜炎或肺炎，或任何4级毒性(不包括电解质紊乱、血细胞减少或淀粉酶或脂肪酶值升高，被判断为无生命危险)，则受试者退出方案治疗。