获得性FGFR和FGF改变赋予雌激素受体靶向治疗抵抗+转移性乳腺癌

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

我们进行了一项跨越10，135个基因的基因组水平的功能筛选，以研究其过度表达赋予选择性雌激素受体降解物抗性的基因。与此同时，我们对60例ER患者的配对治疗前和治疗后活检标本进行了全外显子组测序+对er靶向治疗产生耐药性的转移性乳腺癌。此外，我们进行了实验来验证耐药基因/途径，并确定克服耐药性的药物组合。

候选耐药基因的途径分析表明，FGFR、ERBB、胰岛素受体和MAPK途径代表了耐药的关键模式。FGFR途径是通过FGFR1、FGFR2，或者FGF3放大或FGFR2耐药后活检中有24例(40%)出现突变。在24个表现出FGFR/FGF改变的耐药后肿瘤中的12个中，这些改变是在er指导的治疗的选择性压力下获得或富集的。在试管内ER实验+乳腺癌细胞证实，FGFR/FGF改变导致氟维司群耐药以及对CDK4/6抑制剂palbociclib的交叉耐药。耐药细胞系的RNA测序表明，FGFR/FGF通过内质网重编程和MAPK通路的激活诱导耐药。FGFR抑制剂、MEK抑制剂和/或SHP2抑制剂逆转了耐药表型。

我们的结果表明，FGFR途径是一种独特的获得性耐药机制，可以被FGFR和/或MAPK途径抑制剂所克服

基因组水平的过表达筛选揭示了针对SERDs的广谱抗性机制，这可以为研究雌激素受体(ER)导向疗法的抗性以及ER中ER依赖性的生物学的研究人员提供资源+乳腺癌。我们证明了激活FGFR/FGF改变是雌激素受体定向治疗和CDK4/6抑制剂获得性耐药的一种机制+并且可以通过针对er和FGFR途径的联合治疗来克服。在转移性肿瘤活检中检测到靶向的、克隆获得的基因改变，突出了系列肿瘤检测对剖析人类乳腺癌耐药机制的价值及其在指导临床治疗中的潜在应用。

大约70%的乳腺癌表达雌激素受体(ER)，雌激素信号驱动乳腺癌细胞生长和进展(一).虽然内分泌疗法，包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂(AI)和选择性雌激素受体降解剂(SERD)氟维司群已经提高了雌激素受体患者的存活率+乳腺癌，在转移背景下，对内分泌疗法的抗性几乎是普遍的.

尽管已经提出了各种他莫昔芬和AI抗性的抗性机制，包括ER表达的损失或改变，以及调节替代信号转导途径，对SERDs的抗性机制仍然研究不足。在患者中鉴定的内分泌抵抗机制包括ER本身的获得性突变，获得性激活突变ERBB2，功能丧失NF1，以及MAPK途径基因的其他改变.其他临床相关机制仍有待确定。

综上所述，我们从基因组水平的功能获得性筛查和患者样本的基因组谱分析中得出的结果表明，激活FGFR途径的改变是MBC患者对多种形式的内质网靶向治疗产生获得性耐药的一种独特机制，这种机制可以被FGFR和/或MAPK途径抑制剂所克服。

我们的发现与最近发表的两项研究一致。福米萨诺和他的同事发现FGFR1扩增作为对CDK4/6抑制剂的抗性机制在这项研究中，FGFR1敲低使FGFR1扩增的CAMA-1细胞对氟维司群/帕博昔布敏感，并且在氟维司群/帕博昔布中添加FGFR抑制剂erdafitinib进一步诱导患者来源的异种移植物中的肿瘤消退。在另一项研究中，Drago和他的同事证明了FGFR1扩增赋予了对er、PI3K和CDK4/6抑制剂的抗性，同时保留了TORC敏感性.我们的结果通过多种新发现扩展了我们对内分泌抵抗的理解，通过功能筛选确定了与内分泌抵抗相关的新通路和基因，证明了在匹配的肿瘤样本中对内分泌治疗和/或CDK4/6抑制剂产生抵抗后获得了多种FGFR通路改变，并强调了可以克服这种抵抗的治疗药物

总之，功能基因组筛选和治疗前后活检的基因组分析的整合揭示了FGFR途径是内分泌治疗和ER中CDK4/6抑制剂的重要耐药机制+乳腺癌。随着SERDs和CDK4/6抑制剂在临床上的使用越来越多，我们预计FGFR/FGF改变的患病率在未来可能会增加。用FGFR抑制剂或靶向下游MAPK信号的药物靶向FGFR通路可能改善FGFR/FGF基因异常患者的临床结果。此外，我们的研究强调需要在耐药时对转移性活检或血液活检进行排序，以识别有这些改变的患者，他们可能受益于靶向FGFR途径。