日本普通人群早期膝关节骨性关节炎……

日本普通人群早期膝关节骨性关节炎滑膜炎的MRI和血清生物标志物检测
作者：唐浩 北京积水潭医院

膝关节骨性关节炎（OA）是一种主要的关节疾病，会导致慢性疼痛、僵硬和残疾，尤其是在老龄人群中。它需要高成本的治疗，如关节置换术，降低生产力，并造成缺勤；因此，膝关节骨性关节炎给社会带来了巨大且日益增长的负担。尽管需要早期干预或预防方法，但时间和识别方法尚未确定，因为传统的标准诊断和评估主要基于X线片上的Kellgren–Lawrence（KL）分级，因此很难检测早期和微小的变化。
最近，第一届国际EKOA研讨会（EKOA）提出了检测早期膝关节OA的新标准，没有放射异常；他们可以识别出与确诊膝关节骨性关节炎患者具有相同危险因素的中度膝关节症状患者。男性EKOA患病率为9.5%，女性为15.0%，中年女性EKOA发病率最高。然而，EKOA的病因尚未得到很好的研究。
几种生物标记物经常被用于精确和定量地评估疾病活动。有关于血清生物标记物可用于早期评估滑膜炎和预测OA进展的报告。在伴有膝关节疼痛的膝OA早期，白细胞介素-6（IL-6）和硫酸角质形成素水平升高。磁共振成像（MRI）是评估膝OA初期的有用成像生物标记物。Framingham骨性关节炎研究表明，89%的受试者在无影像学异常的情况下出现任何异常。这些发现表明，MRI可以检测到传统影像学无法显示的暗示膝关节骨性关节病的特征；然而，MRI检查结果与使用新标准检测到的EKOA之间的相关性尚不清楚。
滑膜炎是决定膝OA发病率和进展的重要因素。炎症性滑膜分泌蛋白酶，如MMP-3、去整合素和带血小板反应蛋白基序的金属蛋白酶（ADAMTS），以及细胞因子，如白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α，所有这些都会损害软骨基质11。使用血清生物标记物，MRI和关节镜检查结果与膝OA的快速进展有关；然而，这些检查在临床实践和大型流行病学研究中是禁忌的，因为它们既昂贵又耗时。一些研究在大样本队列研究中调查了早期膝OA患者中生物标记物的重要性。阐明无影像学异常的症状性膝关节滑膜炎患者的发病率和诊断血清生物标记物可能有助于更好地了解病理学和治疗干预的潜力。
我们以日本普通人群中的大样本队列中的中年女性为研究对象，以确定患有膝关节骨性关节炎的高危人群。我们研究了滑膜炎血清生物标志物与MRI表现之间的关系。此外，我们比较了中年女性正常膝关节和EKOA之间通过MRI评估的血清生物标志物浓度和滑膜炎活动性。我们假设EKOA患者存在滑膜炎，并且症状的严重程度与滑膜炎生物标记物相关，即使在没有影像学异常的个体中也是如此。
这是第一项研究，报告了普通日本EKOA患者血清生物标记物与MRI评估之间的关系，该患者根据Luyten等人提出的新标准进行诊断。EKOA组的平均血清MMP-3浓度和渗出性滑膜炎体积均高于正常组。多元回归分析表明，血清MMP-3浓度与MRI检测到的轻度渗出性滑膜炎相关。这些结果表明，虽然不是实质性的，但EKOA有轻度活动性但明确的滑膜炎。渗出性滑膜炎可能在导致膝关节OA的致病事件中发挥作用，并可能导致进一步进展。MRI可用于评估无影像学异常的有症状膝关节。
早期识别OA早期膝关节的变化可能有助于防止最终OA的进展。虽然许多研究报道了膝OA早期的特征，但对膝OA早期没有明确的定义；然而，Luyten等人定义了新的标准。虽然EKOA仅根据轻度膝关节疼痛和残疾进行诊断，但它可以与正常膝关节和症状异常膝关节明确区分。在他们的队列研究中，Sasaki等人报告说，EKOA的发病率在年龄段的女性中最高 ≥ 50岁，膝关节功能和生活质量下降；EKOA的危险因素包括年龄、女性、肥胖和既往膝关节损伤，与最终膝OA相似。
血清生物标记物与EKOA的相关性尚未明确。血清MMP-3是类风湿性关节炎的诊断生物标志物，其水平与滑膜炎相关。MMP-3由滑膜细胞和软骨细胞产生，以应对不断增加的机械刺激和暴露于炎症细胞因子。尽管并非所有研究人员都同意OA患者的血清MMP-3浓度显著升高，但Pengas等人报告称，膝关节滑膜MMP-3的浓度与血清MMP-2的浓度相关，从而得出结论，血清MMP-4的浓度可作为膝关节骨性关节炎的潜在生物标记物和可能的疾病预测因子，EKOA组的平均血清MMP-3浓度高于正常组。
先前的研究表明，血清hs-CRP和IL-6水平随着膝OA的进展而升高；IL-6水平，而非hs-CRP水平，与疼痛严重程度显著相关。此外，IL-6由脂肪组织产生，伴随肥胖。在本研究中，尽管EKOA患者的平均BMI略高于膝盖正常者（p = 0.524），血清IL-6和hs-CRP浓度无显著差异。这可能是由于EKOA导致的膝关节炎症相对较轻。肥胖是膝OA的危险因素和发病原因。Sowers等人认为，肥胖患者膝OA的机制可能是关节机械负荷的简单增加。脂联素是一种28-30kDa的胶原样蛋白，不仅是分泌最丰富的脂肪组织蛋白之一，也是迄今为止唯一确定的与肥胖呈负相关的脂肪因子。最近的一项研究发现，脂联素浓度与KL等级呈正相关。另一方面，一些研究发现脂联素水平与OA之间没有统计关联。Yusuf等人认为，血清脂联素浓度与OA的影像学严重程度呈负相关，可能在OA的发病机制中起到保护作用。我们的数据显示，血清脂联素浓度与渗出性滑膜炎体积呈负相关。这些结果可能支持肥胖可能是膝关节炎症风险因素的观点。