口服Selinexor治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效和安全性的ⅱ期研究

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

摘要
目的:
Selinexor是一种口服选择性输出蛋白-1 (XPO1)抑制剂，对各种实体肿瘤和血液肿瘤有效。我们评估了selinexor单药治疗复发性胶质母细胞瘤的肿瘤内穿透性、安全性和有效性。
患者和方法:
76名Karnofsky表现状态≥ 60的成年人被纳入研究。接受细胞减灭术的患者在术前接受了多达三次selinexor剂量(每周两次)( A组；n= 8名患者)。未接受手术的患者接受50毫克/立方米2(手臂B，n= 24)，或60毫克(C组，n= 14)每周两次，或80 mg每周一次(D组；n= 30).主要终点是6个月无进展生存率(PFS6)。
结果:
术前接受selinexor治疗的患者的切除肿瘤中selinexor浓度的中位数为105.4 nmol/L(范围为39.7-291 nmol/L)。在B组、C组和D组中，PFS6分别为10% [95%可信区间(CI)，2.79-35.9]，7.7% (95% CI，1.17-50.6)，和17% (95% CI，7.78-38.3)。在19例(28%)患者中观察到肿瘤大小明显减小，总体RANO缓解率为8.8%[B组，8.3% (95% CI，1.0–27.0)；c组:7.7% (95%可信区间为0.2-36.0)；d组:10% (95% CI，2.1–26.5)]，d组有1例完全缓解，2例持续部分缓解，26例(34%)患者出现严重不良事件(AEs死亡1例(1.3%)。最常见的治疗相关AE为疲劳(61%)、恶心(59%)、食欲下降(43%)和血小板减少症(43%)，可通过支持性护理和剂量调整来控制。分子研究确定了反应的预测信号(AUC = 0.88)。
结论:
在每周80 mg的剂量下，单药selinexor诱导了反应和临床相关的PFS6，具有可控制的副作用，需要减少剂量。正在进行的试验正在评估selinexor联合其他疗法治疗新诊断或复发胶质母细胞瘤的安全性和疗效。
翻译关联
胶质母细胞瘤是一种无法治愈的原发性脑癌，需要新的治疗方法。Exportin-1是一种核输出蛋白，在许多实体肿瘤中过度表达，包括神经胶质瘤，与预后相关。Selinexor是一流的exportin-1抑制剂，对各种癌症有效。我们对复发性胶质母细胞瘤患者进行了selinexor的国际多臂临床试验，并证明了足够的肿瘤内药物渗透，我们观察到临床相关的疾病控制和可控制的副作用，需要减少剂量。分子研究发现了一个预示反应的信号。正在进行的试验正在评估selinexor联合其他疗法治疗新诊断和复发胶质母细胞瘤的安全性和疗效。
介绍
胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的原发性脑肿瘤(一)，预后不良(2).核外输蛋白-1 (XPO1)是一种核外输蛋白，它有助于将含有富含亮氨酸的核外输信号的300种蛋白从细胞核转运到细胞质(3).它在许多实体瘤中过表达，包括神经胶质瘤，其表达增加与预后不良有关(4–6).Selinexor是一种新型的口服选择性XPO1介导的核输出(SINE)抑制剂，可穿过血脑屏障，自设计了当前的GBM研究以来，已被FDA批准用于难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(七).XPO1抑制直接导致肿瘤抑制蛋白(包括TP53、RB1和CDKN1B)的核滞留和功能性再激活，减少癌基因mRNAs的翻译(包括真菌学,BCL2，以及BCL6)通过将eIF4E-癌基因mRNA复合物隔离在细胞核中，并且可以间接调节其他途径，包括PTEN和CDKN2A(8).在临床前GBM模型中，selinexor降低了增殖，使细胞对放疗敏感，并延长了颅内异种移植小鼠的存活时间(9).最后，对患有进行性晚期或转移性实体瘤的大量预处理患者的I期研究证明了对一些患者的临床益处(10).因此，基于在GBM模型中观察到的抗肿瘤活性和具有合适耐受性的I期研究(9, 10)，以及XPO1在神经胶质瘤生物学中的潜在重要性，我们对复发性GBM进行了II期试验。
患者和方法
试验设计
Selinexor的疗效和安全性(KPT-330)我n稀有电子电流Glioblastoma (KING)试验是一项开放性、国际性、II期研究，共有四个研究组(图一).设计了一个手术组(A组),用于研究使用1-3剂selinexor (50 mg/m)治疗患者的selinexor的肿瘤内药代动力学和药效学2每周两次),在作为常规护理的一部分计划的复发肿瘤的细胞减灭术前12天开始。不要求完全切除，尽管合格性确实要求肿瘤的大小和切除的范围足以为研究者的临床判断中的探索性分析提供组织；最后的术前剂量将在手术前2-24小时给药。要求前5个可评估病例中的肿瘤内浓度≥ 25 nmol/L继续招募。医疗部门(B、C和D)为未接受手术的患者探索了不同的给药方案。最初，只有B组(50毫克/立方米2每周两次)是试验设计的一部分；然而，由于不可接受的频繁不良事件(AE)，特别是疲劳、厌食和血小板减少，应计于2015年3月23日停止。该研究根据修改的时间表进行了修改，患者被1:1随机分配到C组(60 mg单位剂量，每周两次，n= 14)或D组(80毫克单位剂量，每周一次，n= 15).随机化一直持续到2016年7月22日，当时一项预先指定的中期分析表明D组具有更好的耐受性和疗效，该组扩大了(n= 30)，而C组的应计被终止。治疗没有设盲，旨在无限期持续，或直至疾病进展或不可接受的毒性。
论
我们研究了三种不同的给药方案(B组，50毫克/立方米2每周两次；c，每周两次，每次60毫克；和D，80 mg，每周一次，在一项多组、开放标签的selinexor单药治疗复发性GBM的试验中。虽然没有达到PFS6的30%的目标，但D组(PFS6为17.2%)的零假设被拒绝，D组也采用了每周一次80 mg的最大耐受剂量方案，并且与10%的RANO定义的缓解率相关。此外，总的来说，28%的患者的肿瘤大小减小了，其中一些患者使用selinexor超过了12个月，包括一名在data lock治疗了42个月的患者。综上所述，我们认为这些结果表明selinexor在某些GBM患者中是一种有效的药物，值得进一步研究。
外科亚研究(A组)显示肿瘤内selinexor浓度在IC范围内50对于临床前GBM细胞(参考。9；补充图S3)。重要的是，selinexor是共价抑制剂，形成可逆的共价键(t∞24小时),具有相对较长的有效生物半衰期(48-72小时),表明每周给药一次是合理的(23, 24).
最后，三组成对的治疗前和治疗后肿瘤的药效学研究(补充图S4和S5)显示XPO1RNA水平，表明XPO1蛋白活性被充分抑制，并且反馈被诱导增加XPO1转录。该分析还鉴定了肿瘤抑制蛋白含抑制蛋白结构域3(25)，由selinexor在三阴性乳腺癌细胞中诱导阻断肿瘤增殖和迁移(26).除了上述转录组分析之外，selinexor后组织样品的免疫组织化学显示XPO1货物蛋白TP53、FOXO1和PTEN的核定位增加；增殖标记物减少；和增加的细胞凋亡水平，这与已报道的selinexor的作用机制一致。有趣的是，selinexor还诱导神经生长因子受体(NGFR)的蛋白表达水平。这类似于在神经胶质瘤模型中观察到的诱导，其中NGFR诱导降低了游离核NFκB水平，降低了干细胞标记，并增加了细胞分化标记(19).因此，药代动力学和药效学结果进一步支持selinexor在胶质母细胞瘤治疗中的发展。
药物渗入肿瘤的可解释性受到切除组织范围的限制。我们没有对脑成像中强化肿瘤和非强化肿瘤进行系统的药代动力学分析。因此，我们不能评论向周围非增强脑实质的渗透，这可能包含微观疾病。此外，所述的一些药效作用可能不是由selinexor引起的，而是由随时间推移的分子漂移或在存档肿瘤样本和研究治疗开始之间的干预治疗引起的。
我们还进行了外显子组测序和转录组分析，以探索与预先给药肿瘤中selinexor药物反应潜在相关的标记物。这些研究确定了PDX1,EP400，以及DOCK8存活时间较长的患者的肿瘤中的突变(补充图S6)。据我们所知，被观察的PDX1以前没有在GBMs中发现突变。有趣的是，已经证实反复出现的错义改变p.C18R和p.P33T突变影响PDX1介导的转录(27).虽然PDX1是胰腺细胞发育的关键调节因子，并且在胰腺癌中被很好地表征，但有报道称其在其他癌症类型(28).我们的数据支持进一步研究PDX1在GBM中的作用。同样，躯体的DOCK8在各种癌症类型中都有突变的报道，但不是特定恶性肿瘤的特征或被认为是GBM的复发特征。值得注意的是宪法DOCK8突变是罕见的联合免疫缺陷综合征(DOCK8综合症；参考文献。29).尽管联想到IDH新诊断的神经胶质瘤中预后改善的突变(30)，我们没有观察到与存活率的相关性(补充图S7)。此外，D组持久疾病控制(PFS6)的患者中，没有一个有肿瘤携带an。IDH1或者IDH2测序突变。因为这项研究不是随机的，所以有可能PDX1,EP400，以及DOCK8突变通常是复发胶质母细胞瘤长期存活的预后因素，而不是特异性预测对selinexor的反应。