神经皮肤综合征

作者：李冬华 北京航天总医院
常见的神经皮肤综合征包括神经红维瘤病、结节性使化症和脑面部血管瘤病，以神经系统、皮肤和眼部等多器官或多系统病变为主要特征。它们是源于外胚层的器官发育异常所致,也可以累及中胚层、内胚层器官如心、肺、骨、肾、肠等。一、神经纤维瘤病神经纤维瘤病(NF)是一个相当常见的常染色体显性遗传病，是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害，出现皮肤、神经、骨和内分泌腺有时伴有其他脏器的先天性异常，通常是良性肿瘤。根据临床表现和基因定位分为神经纤维瘤病I型(NFI)和Ⅱ型(NEII)。NFI由 von Recklinghausen(1882)首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周用神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因定位于染色体17q11.2，患病率为30~40/10万;NFⅡ又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因定位于染色体22g。
(一)病因和发病机制NEI基因组跨度 350Kb，cDNA 长 11Kb,含 56 个外显子,编码 2818 个氨基酸，组成 327kD的神经纤维素蛋白，分布在神经源;NFI的致病基因为merlin。这两个基因的产物是肿瘤抑制因子，当 MEI基因出现易位、缺失、重排或点突变，或NFⅡ基因缺失突变后，导致来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞、黑色素细胞、神经内膜的成纤维细胞以及皮肤和神经的细胞在多个部位过度增殖，黑色素细胞功能异常而致病。
(二)病理
主要特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFI神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根，尤其是马尾;脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星形胶质细胞瘤，颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤。镜下见细胞有时呈梭状排列，细胞核呈栅栏状。皮肤肿瘤的特点是表皮很薄，基底层可以色素化或非色素化。真皮层的胶原和弹力蛋白被疏松排列的延展的结缔组织细胞所取代。皮肤色素斑内的黑色素细胞数量是正常的，只是黑色素体增多。2%~5%的肿瘤有恶变的可能，在外周形成肉瘤;在中枢形成星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。NFI多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，巨核细胞常见。
(三)临床表现
1.皮肤症状 ①皮肤牛奶咖啡斑:往往出生时己有，形状大小不一，边缘不整，不凸于皮面，好发于躯干非暴露部位;皮肤牛奶咖啡斑数量在6个以上，青春期前直径>5m，青春期后直径>15mm，对NFI具有诊断价值。腋窝、腹股沟(在出生时罕见，在儿童期和青春期出现)和乳房下的雀斑样或弥漫性色素沉着，以及小圆形白点也是特征之一。②色素沉着:面积大而色黑提示簇状神经纤维瘤，位于中线提示脊髓肿瘤。③皮肤或皮下肿瘤:皮肤肿瘤位于皮内，形成软或硬的丘疹，大小从数毫米到数厘米不等，其至更大，形状各异，有扁平的、无蒂或有蒂的、圆锥形或分叶状等。颜色呈肉色或紫罗兰色，丘疹顶端有黑头粉刺，按压的时候，软瘤可以陷进皮内。皮下肿瘤有2种形式:一种是分散附着于一条神经上的硬结节，可以移动，也可以引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常;一种是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴有皮下组织的过度生长，称为丛状神经纤维瘤或称神经纤维瘤性象皮病，多分布于面部、头皮、颈部和胸部，具有局部侵袭的特点，可以出现骨侵蚀和疼痛，也可伴有显的色素沉着或多毛症。④NFⅡ型的皮肤症状没有或很少。
2.神经症状 主要由中枢或周围神经肿瘤压迫引起，其次为胶质增生、血管增生和骨骼畸形所致，约50%的患者出现。常见有:①颅内肿瘤:脑内神经纤维瘤以听神经瘤最常见，双侧听神经瘤是 NFⅡ的主要特征，常合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤、胶质瘤、脑室管膜瘤、脑膜膨出、脑积水及脊神经后根神经鞘瘤等，视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生，少数病例可有智能减退、学习困难、发育障碍和癫痫发作等。②椎管内肿瘤:脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤，可合并脊柱畸形和脊髓空洞症等。③周围神经肿瘤:周围神经均可累及，马尾好发，肿瘤呈串珠状沿神经干分布，一般无明显症状，如突然长大或伴剧烈疼痛可能为恶变。若周围神经千及其分支的弥漫性神经纤维瘤伴有皮肤和皮下组织
大量增生的，称为丛状神经纤维瘤，即使单发，亦有诊断价值。3.眼部症状 上脸可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和搏动。裂隙灯下可见到虹膜上粟粒状橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch 结节，是NF】的特征性改变。使用红外线单色光检眼镜检查可见到脉络膜补丁样改变。视神经肿瘤的最常见症状是单侧、难以纠正的视力丧失，但是也可以仅仅出现外周视野的缺损、颜色分辨困难、视神经乳头苍白或突眼。NFI可有青少年后囊下白内障。