神经系统遗传疾病治疗研究概述

作者：王海峰 门头沟区中医医院
遗传性疾病是由于遗传物质异常或由遗传因素决定的疾病，以神经功能缺损为主要临床表现的疾病称为神经系统遗传性疾病。在遗传病中80%累及神经系统，我国神经系统单基因遗传病患病率约为 109.3/10万，报道较多的疾病有假肥大型肌营养不良、遗传性共济失调、脊肌萎缩症、结节性硬化症等。神经系统遗传代谢性疾病以种类多、发病率低为特征，如糖、氨基酸等生化代谢障碍。神经系统遗传病可在任何年龄发病，但绝大多数在小儿或青少年期起病，具有家族性和终生性特点，不少疾病的病因和发病机制尚未阐明，致残、致及致思率很高，危害极大，治疗困难。在研究、诊断和治疗遗传性疾病时，临床核心问题主要包括某疾病是否具有家族遗传性、其再发风险率是多少、发病受环境因素影响的大小以及预防或延缓疾病发生的可能性。同时，医学伦理问题密切贯穿遗传病的诊断和治疗等过程，如产前和症状前诊断、基因诊断和治疗等，应给予高度关注。一、病因及发病机制
根据受累基因的改变方式、所影响的部位以及基因所表达蛋白改变形式等，将目前已明确的神经系统遗传病病因和发病机制归类为:
1.三核苷酸重复扩增 导致减数分裂复制不稳定，基因表达产物功能异常所致疾病。如Huntington 病、部分脊髓小脑性共济失调、强直性肌营养不良、脆性X综合征和 Ken-nedv
综合征等。
2.离子通道病 由编码离子通道蛋白亚基的基因突变导致钙、钠、钾和氣通道功能改变所致的疾病。如低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、部分遗传性共济失调、新生儿惊厥和原发性癫痫等。
3.遗传代谢病 是由于基因突变引起的酶活性降低或缺乏，使有机酸、糖、脂肪、电解质、激素等物质正常代谢过程不能完成，如代谢终末产物缺乏、底物蓄积、中间代谢产物增加，形成额外产物在体内蓄积，引起毒性作用所致。如糖原病、脂类代谢病、多糖病、糖
蛋白病等。4.异常蛋白产物沉积 淀粉样前体蛋白(APP)基因突变所致的淀粉样斑块在神经源细胞外沉积与家族性老年性痴呆发病有关。突触核蛋白基因突变，使该蛋白在神经源胞质内积聚形成路易小体与家族性帕金森病有关。另外，蛋白(PrP)形成稳定的B-PrP 结构可导致克雅病。
5.金属离子转运障碍 Menkes病和肝豆状核变性病均为铜离子转运代谢障碍性疾病，由P类 ATP 酶的金属转运蛋白家族中不同基因突变，使铜离子在不同组织器官中沉积或缺乏而引起神经功能缺陷。
二、分类
根据受累的遗传物质不同，遗传病分为:单基因病、多基因病、染色体病、线粒体病及体细胞遗传病等。神经系统遗传病可分为4大类:
1.单基因遗传病 是单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变引起的疾病,呈孟德尔式的单基因遗传，遗传方式包括常染色体显性遗传，如常见的Huntington 病、遗传性脊髓小脑性共济失调工型、腓骨肌萎缩症等:常染色体隐性遗传，如肝豆状核变性、脊肌萎缩症等;X连锁隐性遗传，如假肥大型肌营养不良等;X连锁显性遗传和动态突变性遗传等较少见。
2.多基因遗传病 是多个基因突变的累加效应与环境因素共同作用所致的疾病。癫痫、
偏头痛、帕金森病和脑动脉硬化症等是常见的神经系统多基因遗传病。3.染色体病 由染色体数目或结构异常所致，可以通过显微镜直接观察到，如先天愚型患者体细胞中多了一个21号染色体。
4.线粒体遗传 由线粒体 DNA 发生变异所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑肌病等。
三、症状和体征
神经系统遗传病的症状和体征多种多样，可以分为多数疾病都具有的普遍性症状，某些疾病具有的特征性症状，以及肌张力异常、肌无力、肌萎缩和感觉异常等非特异性症状。
1.普遍性症状
(1)发病年龄早:尽管发病年龄变化较大，但多以儿童、青壮年发病多见。发病年龄大的疾病往往与基因突变导致的功能改变较轻或需要环境因素参与有关，如部分类型的遗传性共
济失调、肝豆状核变性等。(2)进行性加重:基因突变导致的缺陷以及功能障碍往往表现出进展性加重的特点。(3)家族聚集现象:显性遗传性疾病往往有明显的家族史,而隐性遗传疾病也具有隔代遗传和非直系亲属发病以及近亲结婚史。
(4)认知、行为和发育异常:包括智能发育不全、痴呆、行为异常、而容异常、五官畸形、
脊柱裂、弓形足、指趾畸形和皮肤毛发异常等。(5)语言运动障碍:包括语言障碍、不自主运动、共济失调、瘫痪、行动笨拙等。(6)多系统、多器官和多功能障碍:单一基因的突变往往可以影响多个脏器，从而导致多功能障碍，如线粒体脑肌病。
2.特征性症状 某些神经系统遗传病的特征性症状可以作为诊断依据或对诊断有重要提如角膜K-F环提示肝豆状核变性，眼底樱桃红斑提示黑性痴呆等。不，