遗传独立表型分析确定与愠性肌肉骨骼疼痛状况相关的共同遗传因素

作者：句朝晖 北京积水潭医院

慢性肌肉骨骼疼痛影响着人类生活的各个方面。然而，其遗传控制机制仍不清楚。疼痛的遗传研究由于疼痛表型的高度复杂性和异质性而变得复杂。在这里，我们应用主成分分析来减少背部、颈部/肩部、臀部和膝盖四个部位慢性肌肉骨骼疼痛的表型异质性。使用遗传协方差矩阵，我们构建了四种遗传独立表型（GIP），其中领先的GIP（GIP1）解释了分析条件的78.4%的遗传变异，而GIP2-4则逐渐减少。我们鉴定并复制了5个GIP1相关基因座和1个GIP2相关基因位，并对最可能的致病基因进行了优先排序。对于GIP1，我们显示了多个神经系统相关术语的丰富性，以及与人体测量学、社会人口统计学、精神/人格特征和骨关节炎的遗传相关性。我们认为GIP1代表慢性肌肉骨骼疼痛的生物心理学成分，与生理和心理方面有关，反映了疼痛感知和处理。
慢性疼痛是最常见的人类健康问题之一，平均影响20-30%的成年人，是临床管理中最具挑战性的病症之一。慢性疼痛通常没有明确的病理生理原因，如组织损伤，不能归因于已知的疾病。慢性肌肉骨骼疼痛是老年人中最常见的慢性疼痛类型。根据研究人群和用于定义这些症状的定义，患病率估计值差异很大。例如，在瑞典的一项研究中，慢性局部肌肉骨骼疼痛的患病率为23.9%，慢性广泛性疼痛的发病率为11.4%。在日本，发现慢性肌肉骨骼疼痛在普通人群中的患病率为15.4%，在40-498岁的人群中达到18.6%。自我报告的最常见的慢性肌肉骨骼痛状况是下背部、颈部和肩部疼痛。根据2015年全球疾病负担研究，腰痛和颈部疼痛是1990年至2015年全球残疾年的主要原因。
慢性疼痛背后的确切生物学机制尚待阐明。有很好的证据表明，慢性疼痛障碍是复杂的遗传缺陷。探索慢性疼痛表型的遗传基础可以扩大其病因学和生物学机制的基础知识，改善诊断，并通过识别治疗靶点促进有效治疗的发展。
遗传关联研究表明，许多与慢性肌肉骨骼疼痛表型相关的基因。这些研究主要是假设驱动的候选基因研究，通常样本量较小，有些研究结果与其他研究结果相矛盾。与候选基因研究相比，全基因组关联研究（GWAS）提供了一种不可知的数据驱动方法，允许在没有事先的机制假设的情况下识别易感基因。迄今为止，只有少数几种慢性肌肉骨骼疼痛的GWAS被发表，包括慢性广泛性疼痛、纤维肌痛、慢性背痛、坐骨神经痛和疼痛性颞下颌关节紊乱。因此，慢性肌肉骨骼痛的遗传结构远未被定义。
慢性疼痛遗传学研究面临许多障碍。根据疼痛的生物-心理-社会模型，慢性疼痛是生物、心理和社会因素之间复杂而动态的相互作用的结果。慢性疼痛表型的极端复杂性和异质性使新基因座的鉴定复杂化，并使得难以区分所鉴定的变异是否影响原发性疼痛病理学的风险（如果有的话）或影响慢性疼痛状态本身的发展和维持。主要的潜在疾病及其治疗，以及慢性疼痛的治疗，可能会混淆研究。我们最近的慢性背痛GWAS就是一个例子。尽管发现样本中有近158000名个体，复制样本中有284000名受试者，但我们只能检测和复制一个基因座。因此，需要新的策略来提高对慢性疼痛状况的遗传影响的理解。
临床异质性问题的一个可能解决方案是研究具有不同特征的患者的内表型和亚群。减少异质性的补充方法是阐明不同疼痛表型共享的共同途径。事实上，不同的慢性疼痛状况可能有共同的生物学途径，例如与疼痛感知和处理相关的途径。几项研究提供了证据，证明了慢性疼痛和不同解剖部位疼痛之间存在共同的遗传因素。然而，据我们所知，尚未发表的研究明确确定了这些遗传因素。
在这里，我们调查了四个部位（背部、颈部/肩部、臀部和膝盖）报告的慢性肌肉骨骼疼痛的遗传因素。这些解剖部位通常受到骨关节炎（OA）的影响。疼痛是OA的主要症状，但根据X线片显示的病理变化，疼痛的强度可能与OA的严重程度不相关。目前的证据表明，不仅结构损伤，而且神经通路和疼痛处理的改变都有助于OA患者保持疼痛。我们假设，研究多个部位的疼痛可以解开共享的肌肉骨骼通路，更重要的是，可以加深对一般慢性疼痛机制的理解。据我们所知，我们使用了一种新的方法，通过分析遗传独立表型（GIP）来探索疼痛特征的遗传背景。使用英国生物银行的数据，我们确定