沃尔曼病：罕见病症的探秘与应对

作者：郑国文 大兴区人民医院
摘要： 沃尔曼病是一种极为罕见的遗传性脂质代谢障碍疾病，其发病机制特殊，临床表现复杂多样，给患者的健康带来了严重威胁。本文将深入探讨沃尔曼病的发现方法、治疗手段以及预防措施，旨在提高医学专业人士及广大民众对该疾病的认识和重视程度，促进早期诊断与合理干预。一、沃尔曼病的发现
沃尔曼病的发现往往需要综合多方面的因素进行判断，由于其罕见性，临床医生在诊断过程中需保持高度的警惕性，避免误诊或漏诊。
（一）临床表现
消化系统症状
患儿通常在出生后不久便会出现显著的消化系统异常。例如，可能表现为严重的呕吐、腹泻，这些症状往往较为顽固，难以通过常规的对症治疗缓解。喂食后，婴儿可能会立即出现喷射性呕吐，频繁的腹泻可导致脱水和营养不良迅速发展。此外，还可能出现腹胀、腹痛等症状，腹部触诊时可发现肝脏和脾脏肿大，质地较硬。肝脏肿大可能会引起右上腹膨隆，而脾脏肿大则可能导致左上腹饱满，有时可伴有腹部压痛。
生长发育迟缓
由于营养吸收障碍，沃尔曼病患儿的生长发育明显滞后于同龄人。身高、体重增长缓慢，身体消瘦，肌肉发育不良。例如，与同月龄的健康婴儿相比，患儿可能在数月内身高几乎无增长，体重增长也极为有限，头围增长速度也减慢，呈现出全面的生长发育迟缓表现。同时，因蛋白质和能量摄入不足，患儿可能出现精神萎靡、活动减少，对周围环境的反应减弱等情况。
神经系统症状
部分患儿会逐渐出现神经系统受累的症状。随着病情进展，可能会有肌张力异常，表现为肌张力增高或减低。例如，患儿的肢体可能变得僵硬，活动受限，或出现肢体松软无力，难以完成正常的运动动作。还可能出现惊厥发作，尤其是在感染、发热等应激状态下更容易诱发。惊厥发作时，患儿可表现为全身或局部肌肉抽搐、意识丧失等，严重时可危及生命。另外，患儿的智力发育也可能受到影响，学习能力和认知功能逐渐下降，语言发育迟缓等。
（二）实验室检查
血液检查
血常规检查可能显示贫血，血红蛋白水平降低，红细胞计数减少。同时，白细胞和血小板计数也可能出现异常，如白细胞减少或血小板减少。这是因为沃尔曼病影响了骨髓的造血功能以及全身的代谢状态，导致血细胞生成和发育障碍。生化检查方面，血清转氨酶如谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平通常会升高，反映肝脏功能受损。此外，总胆固醇、甘油三酯水平可能降低，而酸性磷酸酶水平往往升高。这些指标的变化与沃尔曼病导致的脂质代谢紊乱密切相关，酸性磷酸酶升高可能提示溶酶体功能异常，因为沃尔曼病是由于溶酶体酸性脂肪酶缺乏引起的。
酶学检测
测定溶酶体酸性脂肪酶的活性是确诊沃尔曼病的关键。通常采用特殊的酶学检测方法，如在白细胞或皮肤成纤维细胞中检测该酶的活性。在沃尔曼病患者中，溶酶体酸性脂肪酶活性显著降低或完全缺乏。例如，正常人群白细胞中溶酶体酸性脂肪酶活性有一定的参考范围，而沃尔曼病患者的检测值往往远低于正常下限，甚至检测不到活性。这种特异性的酶学检测能够准确地鉴别沃尔曼病与其他类似临床表现的疾病，为明确诊断提供有力依据。
（三）影像学检查
腹部超声
腹部超声检查可发现肝脏和脾脏肿大，肝脏回声增强且不均匀，脾脏也可呈现类似的回声改变。同时，可能观察到肾上腺增大并伴有钙化灶。肾上腺钙化是沃尔曼病较为特征性的影像学表现之一，在超声图像上表现为肾上腺区域的强回声光斑或光团。这些钙化灶的形成与脂质在肾上腺皮质内大量沉积，导致局部组织坏死、炎症反应后钙盐沉积有关。通过腹部超声检查，可以初步了解肝脏、脾脏和肾上腺的形态、大小及结构变化，为进一步诊断提供线索。
CT 和 MRI 检查
CT 检查能够更清晰地显示肾上腺的钙化情况，以及肝脏、脾脏的病变细节。在 CT 图像上，肾上腺的钙化表现为高密度影，肝脏和脾脏肿大更为直观，同时可观察到肝脏内脂肪浸润的程度和分布情况。MRI 检查则在评估软组织病变方面具有优势，可进一步观察肝脏、脾脏的信号改变，了解病变组织的成分和结构特点。例如，在 T1 加权像和 T2 加权像上，肝脏和脾脏的信号强度可能会因脂肪沉积和炎症反应而发生相应的变化，有助于更准确地判断疾病的严重程度和累及范围，为制定治疗方案提供重要参考。
二、沃尔曼病的治疗
沃尔曼病的治疗具有一定的挑战性，目前主要采用酶替代疗法等综合措施，旨在缓解症状、改善患者的生活质量和预后。
（一）酶替代疗法
药物原理
酶替代疗法是沃尔曼病的主要治疗方法之一，其原理是通过向患者体内补充外源性的溶酶体酸性脂肪酶，以替代患者体内缺乏的该酶，从而促进脂质的正常代谢。例如，常用的药物是 sebelipase alfa，它是一种重组的人溶酶体酸性脂肪酶。当注入患者体内后，sebelipase alfa 能够被细胞摄取并转运至溶酶体内，在溶酶体内发挥作用，分解累积的胆固醇酯和甘油三酯，减少脂质在肝脏、脾脏等组织中的沉积，缓解器官功能损害。
治疗效果与注意事项
在临床应用中，酶替代疗法已显示出一定的疗效。许多患者在接受治疗后，肝脏和脾脏肿大有所减轻，肝功能指标如转氨酶水平逐渐下降，血清胆固醇和甘油三酯水平也可能有所改善。例如，一项临床研究观察到，部分沃尔曼病患儿在接受酶替代治疗数月后，肝脏体积较治疗前缩小了约 20% - 30%，脾脏肿大也有不同程度的缓解，患儿的生长发育速度有所加快，营养状况得到一定改善。然而，酶替代疗法也并非完全没有风险。在治疗过程中，患者可能会出现过敏反应，如皮疹、瘙痒、呼吸困难等，因此在首次用药时需要密切监测患者的生命体征和过敏反应症状。此外，长期使用该药物的安全性和有效性仍需要进一步的长期随访研究来评估，包括对患者骨骼发育、神经系统功能等方面的影响。
（二）支持治疗
营养支持
由于沃尔曼病患儿存在严重的营养吸收障碍，营养支持是治疗的重要环节。需要给予高热量、高蛋白、低脂肪的特殊配方饮食，以满足患儿生长发育的需求。例如，可选用富含中链甘油三酯（MCT）的配方奶或食物，因为 MCT 不需要经过胰脂肪酶和胆盐的消化，可直接被小肠黏膜吸收，从而提高患儿的能量摄入和营养吸收效率。同时，还需要补充维生素、矿物质等营养素，如维生素 A、D、E、K 等脂溶性维生素，以及钙、铁、锌等微量元素，以预防和纠正因营养缺乏导致的各种并发症，如佝偻病、贫血等。此外，对于喂养困难的患儿，可能需要通过鼻饲或胃造瘘等方式给予营养支持，确保营养物质的充足供应。
对症治疗
根据患儿的具体症状进行对症治疗。对于呕吐、腹泻严重的患儿，可给予止吐、止泻药物，如昂丹司琼、蒙脱石散等，以缓解胃肠道症状，减少脱水和电解质紊乱的发生。对于存在贫血的患儿，根据贫血的类型和严重程度给予相应的治疗，如缺铁性贫血可补充铁剂，巨幼细胞贫血可补充叶酸和维生素 B12 等。对于惊厥发作的患儿，需要及时应用抗惊厥药物，如苯巴比妥、地西泮等，以控制惊厥发作，预防脑损伤。同时，要积极预防和治疗感染，因为感染可能会加重患儿的病情，诱发惊厥等并发症。可根据感染的病原体选用合适的抗生素或抗病毒药物进行治疗，在用药过程中要注意药物的剂量和不良反应，避免对患儿的肝肾功能造成进一步损害。
三、沃尔曼病的预防
沃尔曼病是一种遗传性疾病，预防主要侧重于遗传咨询和产前诊断等方面，以减少患儿的出生。
（一）遗传咨询
家族史调查
对于有沃尔曼病家族史的家庭，遗传咨询至关重要。首先要详细调查家族成员的患病情况，绘制家族系谱图，了解疾病的遗传方式和可能的携带者。例如，如果家族中已有确诊的沃尔曼病患者，通过分析家族系谱，确定其遗传模式是常染色体隐性遗传。在这种情况下，患者的父母通常是致病基因的携带者，他们自身可能没有明显的症状，但有 25% 的几率将致病基因同时传给下一代，导致子女患病。通过对家族史的深入调查，可以准确评估家族成员的发病风险，为后续的预防措施提供依据。
风险评估与指导
遗传咨询师根据家族史调查结果，对家族成员进行发病风险评估。对于携带者，要详细告知他们生育患病子女的风险，并提供相关的遗传信息和生育选择建议。例如，向携带者说明他们每次生育时，子女有 25% 的概率患病，50% 的概率成为携带者，25% 的概率为正常个体。同时，为他们提供产前诊断的相关信息，如羊水穿刺、绒毛膜取样等检测方法的介绍，以及这些检测的时间、风险和准确性等方面的知识，帮助他们在生育前做出明智的决策。此外，还可以提供关于辅助生殖技术如植入前遗传学诊断（PGD）的信息，通过 PGD 技术，可以在胚胎植入前对胚胎进行基因检测，选择未携带致病基因的胚胎进行植入，从而避免生育患病子女。
（二）产前诊断
检测方法
对于有沃尔曼病家族史且怀孕的妇女，产前诊断是预防患儿出生的重要手段。常用的产前诊断方法包括羊水穿刺和绒毛膜取样。羊水穿刺一般在妊娠 16 - 20 周进行，通过抽取羊水，获取胎儿脱落的细胞，然后对这些细胞进行溶酶体酸性脂肪酶活性检测或基因检测。绒毛膜取样则可在妊娠 10 - 13 周进行，从胎盘组织中获取绒毛细胞进行检测。基因检测可以直接检测胎儿是否携带致病基因，而酶活性检测则可以间接判断胎儿是否患有沃尔曼病。例如，若羊水细胞中溶酶体酸性脂肪酶活性明显降低或检测到致病基因的纯合突变，则提示胎儿可能患有沃尔曼病。
结果处理与家庭支持
产前诊断结果出来后，需要及时、准确地告知孕妇及其家属。如果胎儿确诊为沃尔曼病，医生要详细解释病情的严重程度和预后情况，给予家庭充分的心理支持和情感关怀，并提供相关的处理建议，如终止妊娠的选择和后续的生育指导。对于选择继续妊娠的家庭，要制定详细的围产期管理计划，包括分娩方式的选择、新生儿出生后的即时评估和治疗方案等，以最大程度地保障母婴健康。同时，还要为家庭提供长期的心理支持和社会资源信息，帮助他们应对养育患病子女可能面临的各种困难和挑战。
沃尔曼病虽然罕见，但通过提高对其的认识，加强发现、治疗和预防措施的实施，可以在一定程度上改善患者的命运，减轻家庭和社会的负担。医学专业人员应不断提高对该疾病的诊疗水平，而普通民众也应了解相关知识，以促进沃尔曼病的早期发现和干预。