遗传性共济失调

作者：李险峰 门头沟区中医医院
遗传性共济失调是一组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性疾病，其特征包括明显的家族遗传背景、小脑损害为主的病理改变和共济失调为核心症状的临床表现。本组疾病除小脑及传导纤维受累外，常累及脊髓后索、锥体束、脑桥核、基底节、脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。临床上常伴有复杂多变的其他系统损害所导致的症状和体征，即使同家族的患者也可以表现为高度的临床异质性。因此，目前主要以所发现的突变基因来分类而临床分类困难且混乱，各家观点不甚一致。根据其临床表现的不同，可以分为:①脊髓小脑性共济失调，主要表现为脊髓症状，如早发性的 Friedreich 型共济失调:②)小脑皮质性共济失调，主要表现为小脑皮质症状，如家族性纯小脑-橄榄萎缩的 Holmes 型等;③复杂性小脑共济失调，为晚发性共济失调，有脑干和其他神经症状，如脑干受累明显的橄榄-脑桥-小脑萎缩:基底节受累明显的Machado-Joseph 病、伴有明显共济失调的多系统萎缩、齿状核-红核-苍白球-底丘脑核萎缩;以及其他复杂性晚发性常染色体显性遗传的小脑性共济失调，如 Harding 分型的 1、2、3 型，伴有视网膜色素变性、眼肌麻痹、锥体外系症状、慢眼运动、多发性神经病、视神经萎缩、耳聋和痴呆等。根据遗传方式和致病基因及位点的不同进行分类，可分为:常染色体显性遗传性小脑性共济失调(ADCA)，如脊髓小脑性共济失调(SCA)、齿状核-红核-苍白球-底丘脑核萎缩、2种发作性共济失调(EA)EA1和 EA2、遗传性痉性共济失调(HAS)等:②常染色体隐性遗传性共济失调，如 Friedreich 型共济失调、共济失调-毛细血管扩张症(A-T)、伴有维生素E缺乏的共济失调等;③性连锁遗传性共济失调;④伴有线粒体疾病的共济失调。
-、Friedreich型共济失调
Friedreich 型共济失调(FRDA)是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调疾病，由Friedreich(1863)首先报道。欧美地区多见，东亚(包括中国)罕见，人群患病率是 2/10万。(一)病因及发病机制
多数情况下，Friedreich 型共济失调是由于9号染色体长臂 9q13~21.1上的Frataxin基因内含子区内 GAA 三核苷酸扩增突变所致。正常人GAA 重复扩增的次数少于42次，而Friedreich 型共济失调的患者重复扩增的次数或长度达到 66~1700 个拷贝，形成异常螺旋结构抑制基因的转录。重复扩增的次数与疾病的严重程度具有显著的相关性，重复扩增的次数越多，症状越重，发病年龄越早，大多数的病例重复扩增的次数超过600次。约2%的病例是由于错义突变引起的。该病的第2个突变部位是在 9p23~11。无论是哪种形式的突变，最后结果都是导致 frataxin 蛋白表达水平减少和功能丧失。frataxin 是一种线粒体基质蛋白，可以调节线粒体内铁的内环境，它的缺乏会导致铁在线粒体中集聚，增加线粒体对氧化应激的敏感性，通过自由基的释放介导细胞死亡。
(二)病理脊髓变细，尤其是胸段，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，有髓纤维脱失，胶质细胞增生。背根神经节，尤其是腰骶段神经节和Clarke 柱的神经细胞丢失，后根变薄。皮质脊髓束在颅颈交界处以上相对不受累,虽然有时 betz 细胞的数日可以减少。面神经、迷走神经、舌下神经核团的细胞数目减少，小脑齿状核神经细胞有轻到中度减少，小脑中脚和上脚变小。小脑蚓部和下橄榄核处可以见到神经细胞丢失。
许多心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。
(三)临床表现
发病年龄通常是 4~15 岁，偶见婴儿和 50 岁以后起病，男女均可以受累。首发症状一般是进行性的步态共济失调，通常是双下肢同时受累，表现为站立不稳和行走困难，症状明显时，有感觉性和小脑性共济失调并存。患者站立时足距增宽，左右摇晃，Romberg征阳性，行走时摇摆不定，头部经常有震颤。数月或数年后出现双上肢的共济失调，有动作性和意向性震颤。最后出现构音障碍、言语缓慢、含糊不清，有暴发性，其至是难以理解的言语。呼吸和吞咽动作也可以因为共济失调而受到影响。眼球运动不受限，瞳孔反射存在，可以有水平性眼球震颤。可伴有耳聋、眩晕、视神经萎缩、面肌轻度无力。疾病后期可见轻度肌萎缩早期位置觉和振动觉减退，后期有触觉、痛温觉轻度减退。几乎所有患者反射早期消失，有巴宾斯基征和屈肌痉挛，腹壁反射保留，括约肌功能通常不受累。智力一般不受累。弓形足和脊柱后侧凸畸形可以出现在神经症状的前后，弓形足是由于皮质脊髓束受累的