神经系统化学介质概述

作者：李越星 北京大学第一医院

受损组织释放一系列的分子引发对疼痛的感知，蛋白水解级联瀑布反应作用于可溶性的前体分子产生与痛阈改变有关的肽类，其他介质如脂质、一氧化氮（NO）等，在细胞间及细胞内传递信号，作用于产生疼痛复合物的下游组件，同时对诱导疼痛和改变痛阈也有重要的作用。
1.三磷腺苷（ATP） ATP以毫摩尔的级别存在于所有的细胞中，多种伤害性刺激使细胞内ATP释放至细胞外环境中，感觉神经元上的G蛋白耦联受体（GPCRs）和载离子受体都能被ATP激活。被ATP活化的嘌呤能受体P2X3 阳离子通道在伤害性感受神经元上有表达，该通道作为一镇痛靶点在反义方法、无效性突变小鼠以及特异性药物拮抗剂等多种研究中被加以评估（North, 2003）。目前有许多研究证实该受体在炎症反应和神经病理性疼痛中起着重要的作用。Barclay等人（2002）采用鞘内给予反义寡核苷酸治疗来下调P2X3受体功能，在该处理7天后，脊髓背角的初级传入末梢中P2X3蛋白水平下降。此种反义治疗还被发现能在2天内抑制坐骨神经部分结扎后痛觉过敏的产生和显著逆转已存在的痛敏现象，此逆转作用的时程与P2X3受体蛋白和功能的下调相一致。尽管有这些发现，目前尚无在神经病理性疼痛时P2X3受体表达上调的直接证据。事实上，还有研究发现在大鼠L5/L6脊神经结扎后P2X3的下调（Kage, 2002）。一些数量较少的小直径神经元表现出对α,β-亚甲基-ATP（一种P2X3选择性激动剂）的敏感反应性，而大直径神经元和另一些小神经元在功能性P2X3受体的表达上有所延迟。TNP-ATP是一种强效的P2X3受体拮抗剂，但其代谢活性不稳定，同时能作用于P2X1-4各种亚型。尽管如此，研究发现TNP-ATP能完全逆转痛觉超敏，尽管是在短暂的1 小时内（Tsuda, 2003）。近期新发现了一种强效稳定的P2X3和P2X2/3异聚体拮抗剂，复合物A317491（Jarvis, 2002），能逆转大鼠神经病理性疼痛模型中的机械超敏和热痛敏。P2Y受体在神经病理性疼痛中可能有一定的调节作用，Okada等人（2002）发现在大鼠坐骨神经结扎模型中鞘内给予P2Y受体激动剂UTP和UDP能产生显著的抗超敏效应。
2.激肽 蛋白水解级联瀑布反应引起肽类物质的释放，B1和B2型G蛋白耦联的缓激肽受体介导了这些血源性局限性作用的肽类的释放，从而产生众多效应。激肽释放酶－激肽系统调控了循环系统的伤害性反应原，促成了损伤组织的炎性疼痛和伤口愈合（Marceau和Regoli, 2004）。
3.前列腺素 脂质类介质，尤其是前列腺素，很久以来都被认为在降低痛阈方面起着重要的作用。NSAIDs能抑制环氧化酶，抑制花生四烯酸（AA）的代谢，从而阻断前列腺素的合成。类前列腺素物质的许多生物效应是由GPCRs所介导，是一系列活化的蛋白激酶改变了电压门控通道的特性的结果。其他更短效的脂质如氢过氧化二十烷四烯酸（hydroperoxyeicosatetraenoic, HPETE）是AA的衍生物，能直接作用于像TRPV1（辣椒素受体）的离子通道，使感觉神经元去极化（Hwang, 2000）。
嗅上皮的与嗅觉相关的GPCRs的表达被认为是GCPRs整个家族与感觉神经元相关的方式。然而激活这些MAS样受体的相关配体和其在调节伤感性感受器兴奋性的可能作用机制目前仍不明了（Dong, 2001; Han, 2002）。
大麻素（cannabinoid, CB）及阿片类物质能抑制痛觉通路，感觉神经元和中枢神经系统的CB1受体目前被认为是神经病理性疼痛激活产生镇痛作用的有效靶点（Fox, 2001）。在部分坐骨神经结扎模型中，CB选择性激动剂WIN55，212-2，CP-55,940，和HU-210在皮下注射3 小时内完全阻断了机械痛觉超敏的发生。Zhang等人（2003）的研究表明，伴随着外周神经损而不是外周炎性反应的慢性疼痛模型，诱导了腰段脊髓中CB2受体高限制性和特异性的表达。传统的阿片类药物对急性炎性疼痛和某些如糖尿病神经病变等特定的神经病理性疼痛有明确有效的治疗作用（Rowbotham，2003）。痛敏肽/FQ孤啡肽系统（nociceptin/orphanin FQ）在调节神经病理性疼痛中的作用仍不明确，且有争议。早先有些研究提示痛敏肽在神经病理性疼痛模型中有镇痛作用（Hao, 1998），而与之相反的是Mabuchi（2001）采用痛敏肽/FQ孤啡肽拮抗剂JTC801可以减轻神经病理性疼痛的热痛觉过敏现象。

（以上内容由作者提供，不代表本平台观点）