胆固醇酯储存病：隐匿的代谢难题与应对之策

作者：梁金锐 首都医科大学附属北京友谊医院
摘要： 胆固醇酯储存病（CESD）是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质代谢疾病，虽发病率低，但对患者的健康影响深远。本文将深入探讨胆固醇酯储存病的发现方法、治疗手段以及预防措施，旨在提高公众和医疗界对这一疾病的认识，促进早期诊断与合理干预，改善患者的生活质量和预后。一、胆固醇酯储存病的发现
胆固醇酯储存病的发现往往依赖于临床表现、实验室检查以及基因检测等多方面的综合评估，因其症状具有一定的隐匿性和非特异性，早期准确诊断存在一定挑战。
（一）临床表现
肝脏相关症状
肝脏肿大是胆固醇酯储存病患者常见的临床表现之一，通常在儿童期或青少年期就可出现，且可能随着病情的发展逐渐加重。肝脏质地较硬，边缘钝圆，但在早期往往无明显的疼痛症状，容易被忽视。部分患者可能会出现肝功能异常，表现为转氨酶升高，如谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）轻度至中度升高，这可能会在常规体检中被发现。随着疾病的进展，还可能出现黄疸，表现为皮肤和巩膜黄染，这是由于肝脏内胆红素代谢异常以及肝细胞损伤导致胆红素释放入血所致。例如，一些患者在入学体检或因其他疾病进行检查时，偶然发现肝功能指标异常，进一步检查后才发现肝脏肿大，从而被怀疑患有胆固醇酯储存病。
胃肠道症状
患者常伴有胃肠道不适，如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛和腹胀等症状。这些症状可能是由于肝脏肿大压迫胃肠道，影响了胃肠道的正常蠕动和消化功能。例如，患者可能在进食后感到腹部饱胀不适，食欲明显减退，长期下来可能导致体重不增或下降，影响生长发育（尤其是儿童患者）。部分患者还可能出现腹泻或便秘交替的情况，这进一步影响了患者的营养吸收和生活质量。这些胃肠道症状往往缺乏特异性，容易被误诊为胃肠道的其他疾病，如胃炎、消化不良等，从而延误了胆固醇酯储存病的诊断。
心血管系统症状
在疾病的后期，部分患者可能会出现心血管系统的并发症，如动脉粥样硬化的早期表现。由于体内脂质代谢异常，血液中的胆固醇和甘油三酯水平升高，脂质在血管壁沉积，逐渐形成粥样斑块，导致血管壁增厚、变硬，管腔狭窄。患者可能会出现头晕、头痛、心慌、胸闷等症状，这是由于脑部和心脏供血不足所致。例如，一些成年患者在进行常规体检时，通过颈动脉超声检查发现颈动脉内膜增厚，存在粥样斑块形成的迹象，进一步检查血脂代谢相关指标后，才考虑到胆固醇酯储存病的可能性，并进行了深入的诊断检查。
（二）实验室检查
血脂异常
胆固醇酯储存病患者的血脂检查通常会显示明显的异常。血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平可能降低。例如，患者的总胆固醇水平可能超过 10mmol/L（正常参考范围一般为 3 - 5.2mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇水平可能高达 8mmol/L 以上（正常参考范围一般为 2.1 - 3.4mmol/L），甘油三酯水平也可能在 5mmol/L 以上（正常参考范围一般为 0.56 - 1.7mmol/L）。这种血脂谱的异常是由于患者体内胆固醇酯水解酶缺乏，导致胆固醇酯在肝脏和其他组织中大量蓄积，进而影响了血脂的正常代谢和转运。血脂异常不仅是胆固醇酯储存病的重要诊断线索，还与心血管疾病的发生风险密切相关。
肝功能指标
除了转氨酶升高外，患者的胆红素水平也可能出现异常，包括直接胆红素和间接胆红素升高，反映了肝脏的胆红素代谢障碍。此外，碱性磷酸酶（ALP）和 γ- 谷氨酰转肽酶（γ-GT）等反映胆管损伤和胆汁淤积的指标也可能轻度升高。例如，患者的胆红素水平可能在 30 - 50μmol/L（正常参考范围一般为 3.4 - 17.1μmol/L），碱性磷酸酶水平可能高于正常上限的 1.5 - 2 倍。这些肝功能指标的变化有助于评估肝脏的损伤程度和疾病的进展情况，但需要注意的是，它们并非胆固醇酯储存病的特异性指标，其他肝脏疾病也可能出现类似的肝功能异常，因此需要结合其他检查结果进行综合判断。
酶活性检测
确诊胆固醇酯储存病的关键在于检测肝脏或其他组织中的胆固醇酯水解酶活性。正常人体内的胆固醇酯水解酶能够将胆固醇酯分解为游离胆固醇和脂肪酸，从而维持体内胆固醇的代谢平衡。而在胆固醇酯储存病患者中，该酶活性显著降低或完全缺乏。通过肝活检获取肝脏组织样本，进行体外酶活性测定，可以明确诊断。然而，肝活检是一种有创性检查，存在一定的风险，如出血、感染等，因此在进行肝活检前需要充分权衡利弊，并在专业医生的指导下进行。近年来，随着基因检测技术的发展，酶活性检测在诊断中的应用相对减少，但在某些情况下，仍然具有重要的诊断价值。
（三）基因检测
致病基因定位
胆固醇酯储存病是由 LIPA 基因的突变引起的，该基因编码的是溶酶体酸性脂肪酶（LAL），也就是上述提到的胆固醇酯水解酶。目前已经发现了多种 LIPA 基因的突变类型，这些突变导致了酶的结构和功能异常，从而引发了胆固醇酯储存病的发生。通过对患者的 LIPA 基因进行测序分析，可以确定是否存在致病突变，这对于明确诊断具有决定性意义。例如，常见的突变类型包括错义突变、无义突变、剪接位点突变等，不同的突变类型可能导致酶活性的不同程度降低，进而影响疾病的临床表现和严重程度。
遗传咨询与家族筛查
基因检测不仅有助于确诊患者，还对于遗传咨询和家族筛查具有重要价值。由于胆固醇酯储存病是一种常染色体隐性遗传病，患者的父母通常是致病基因的携带者，他们自身可能没有明显的症状，但再次生育时，子女有 25% 的概率患病，50% 的概率成为携带者。因此，对于确诊患者的家庭成员进行基因检测，可以早期发现携带者，并为他们提供遗传咨询和生育指导。例如，对于计划生育的携带者夫妇，可以建议进行产前诊断，如羊水穿刺或绒毛取样，检测胎儿的 LIPA 基因状态，以避免患儿的出生，降低家庭和社会的负担。
二、胆固醇酯储存病的治疗
目前，胆固醇酯储存病的治疗主要包括对症治疗、酶替代治疗以及其他新兴治疗方法的探索，旨在缓解症状、延缓疾病进展、提高患者的生活质量和生存率。
（一）对症治疗
饮食管理
饮食控制是胆固醇酯储存病治疗的基础措施之一。患者应遵循低脂饮食原则，限制饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。减少食用动物内脏、油炸食品、奶油、黄油等高胆固醇和高脂肪食物，增加蔬菜、水果、全谷物、瘦肉、鱼类等富含膳食纤维和优质蛋白质食物的摄入。例如，每天的饮食中，饱和脂肪酸的摄入量应控制在总热量的 7% 以下，胆固醇摄入量应低于 200mg。同时，应适当控制碳水化合物的摄入，避免血糖过高，因为高血糖可能会加重肝脏的代谢负担。合理的饮食结构有助于降低血脂水平，减轻肝脏负担，缓解胃肠道症状，并在一定程度上控制体重，对于儿童患者的生长发育也具有重要意义。
药物治疗
对于血脂异常，可使用降脂药物进行治疗。他汀类药物是常用的降脂药物之一，它通过抑制胆固醇合成酶，减少胆固醇的合成，从而降低血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。例如，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等药物，可根据患者的年龄、体重、血脂水平等因素选择合适的剂量和种类。此外，贝特类药物如非诺贝特等，可用于降低甘油三酯水平，尤其适用于甘油三酯明显升高的患者。但在使用降脂药物时，需要密切监测肝功能、肌酸激酶等指标，因为这些药物可能会引起肝功能损害和肌肉损伤等不良反应。对于肝功能异常，可使用保肝药物进行治疗，如甘草酸制剂、水飞蓟素等，以减轻肝细胞损伤，促进肝功能的恢复。同时，对于胃肠道症状，可根据具体情况使用促胃肠动力药物、消化酶制剂等，以改善胃肠道消化和吸收功能，缓解恶心、呕吐、腹胀等不适症状。
（二）酶替代治疗
治疗原理
酶替代治疗是目前针对胆固醇酯储存病的特异性治疗方法。其原理是通过静脉输注外源性的重组人溶酶体酸性脂肪酶（rhLAL），补充患者体内缺乏的酶活性，从而促进胆固醇酯的水解和代谢，减少胆固醇酯在肝脏和其他组织中的蓄积。rhLAL 能够特异性地识别并结合到细胞内的溶酶体上，发挥其水解胆固醇酯的作用，使体内的脂质代谢逐渐趋于正常。
临床应用与效果
多项临床研究表明，酶替代治疗对于胆固醇酯储存病患者具有显著的疗效。在治疗后，患者的肝脏体积明显缩小，肝功能指标如转氨酶、胆红素等逐渐恢复正常，血脂水平也得到有效改善。例如，一项为期 24 周的临床试验中，接受酶替代治疗的患者肝脏转氨酶水平平均下降了 30% - 50%，总胆固醇水平下降了 20% - 30%，低密度脂蛋白胆固醇水平下降了 25% - 35%，肝脏体积缩小了 10% - 15%。同时，患者的胃肠道症状也得到了明显缓解，食欲增加，体重逐渐恢复正常，生活质量得到显著提高。长期的随访研究还发现，酶替代治疗能够延缓疾病的进展，降低心血管疾病等并发症的发生风险。然而，酶替代治疗需要长期定期输注药物，且药物价格昂贵，这在一定程度上限制了其广泛应用。
（三）其他治疗方法探索
基因治疗
随着基因编辑技术的不断发展，基因治疗成为了胆固醇酯储存病治疗的研究热点之一。基因治疗的目的是通过修复或替换患者体内突变的 LIPA 基因，使其能够正常表达有活性的溶酶体酸性脂肪酶，从而从根本上治愈疾病。目前，多种基因治疗策略正在研究中，如使用腺相关病毒（AAV）载体将正常的 LIPA 基因导入患者的肝细胞中，使其在体内持续表达正常的酶蛋白。动物实验研究已经取得了一定的成果，显示基因治疗能够有效纠正肝脏的脂质代谢异常，改善肝脏功能和病理变化。然而，基因治疗仍然面临着许多技术和安全性挑战，如基因导入效率、免疫反应、基因编辑的准确性和长期稳定性等问题，需要进一步的研究和优化，才能有望应用于临床治疗。
肝移植
在一些病情严重、药物治疗和酶替代治疗效果不佳的患者中，肝移植可能是一种有效的治疗选择。肝移植可以完全替换患者病变的肝脏，使其获得正常的肝脏代谢功能，从而纠正胆固醇酯储存病导致的脂质代谢紊乱和其他并发症。例如，对于已经出现严重肝硬化、肝功能衰竭或难治性高脂血症的患者，肝移植能够显著改善患者的预后和生活质量。然而，肝移植手术风险高，术后需要长期使用免疫抑制剂，可能会带来感染、排斥反应等一系列并发症，而且供体肝脏的短缺也是限制肝移植广泛应用的重要因素。因此，肝移植通常作为一种最后的治疗手段，在严格评估患者的病情和身体状况后谨慎选择。
三、胆固醇酯储存病的预防
由于胆固醇酯储存病是一种遗传性疾病，预防主要侧重于遗传咨询、产前诊断以及早期干预等方面，以降低疾病的发生率和减轻其对患者及家庭的影响。
（一）遗传咨询
家族史调查
对于有疑似胆固醇酯储存病症状或家族中已有确诊患者的人群，进行详细的家族史调查至关重要。了解家族中是否存在不明原因的肝脏疾病、血脂异常、早发性心血管疾病等情况，绘制家族遗传图谱，确定可能的遗传模式。例如，如果家族中多个成员出现肝脏肿大、血脂升高且伴有其他相关症状，应高度怀疑遗传性脂质代谢疾病的可能性，并进一步进行相关基因检测和诊断评估。通过家族史调查，可以初步判断个体是否存在遗传风险，为后续的遗传咨询和检测提供重要依据。
携带者检测与风险评估
对家族成员进行 LIPA 基因检测，确定致病基因的携带者。携带者通常没有明显的临床症状，但他们携带了一个突变的 LIPA 基因，在生育过程中有可能将突变基因传递给下一代，导致子女患病。通过携带者检测，可以准确评估个体的遗传风险，并为其提供个性化的生育建议。例如，对于携带者夫妇，告知他们每次生育时子女患病的概率为 25%，建议在生育前进行遗传咨询和产前诊断，以降低患儿的出生率。同时，对于携带者本人，也应加强健康管理，定期进行体检，监测血脂、肝功能等指标，早期发现可能出现的健康问题，并采取相应的预防措施。
（二）产前诊断
羊水穿刺与绒毛取样
对于已知携带 LIPA 基因致病突变的孕妇，产前诊断是预防胆固醇酯储存病患儿出生的重要手段。羊水穿刺一般在妊娠 16 - 20 周进行，通过抽取羊水获取胎儿的细胞，进行基因检测，确定胎儿是否携带致病突变。绒毛取样则可在妊娠早期（10 - 12 周）进行，同样可以检测胎儿的基因状态。这些检测方法具有较高的准确性，但也存在一定的风险，如流产、感染、羊水渗漏等。因此，在进行产前诊断前，需要充分告知孕妇及其家属相关的风险和益处，并在专业医生的指导下进行决策。
无创产前检测技术的应用前景
随着基因检测技术的不断进步，无创产前检测（NIPT）技术在遗传性疾病诊断中的应用逐渐受到关注。NIPT 技术通过采集孕妇外周血中的胎儿游离 DNA，对胎儿的基因进行检测，具有无创、安全、准确性较高等优点。目前，虽然 NIPT 技术在检测常见的染色体数目异常方面已经得到广泛应用，但对于单基因遗传病如胆固醇酯储存病的检测仍处于研究和探索阶段。未来，随着技术的进一步完善和成本的降低，NIPT 技术有望成为胆固醇酯储存病产前诊断的一种重要手段，为孕妇提供更加安全、便捷的检测选择，从而更好地预防患儿的出生。
（三）早期干预与健康管理
新生儿筛查
开展新生儿筛查项目对于早期发现胆固醇酯储存病患者具有重要意义。通过对新生儿的足跟血进行血脂代谢相关指标的检测，如总胆固醇、甘油三酯等，可以初步筛查出可能患有脂质代谢异常疾病的婴儿。对于筛查结果异常的新生儿，进一步进行基因检测和详细的临床评估，以便早期确诊并及时开始治疗。早期干预可以有效延缓疾病的进展，减轻肝脏和其他组织的损伤，提高患者的生活质量和预后。例如，在一些发达国家，已经将胆固醇酯储存病等罕见遗传性代谢疾病纳入新生儿筛查项目，取得了较好的早期诊断和治疗效果。
儿童与青少年的健康管理
对于有家族遗传风险或已经确诊的儿童和青少年患者，应建立长期的健康管理档案，定期进行体检，包括身体发育评估、肝功能检查、血脂检测、心脏超声等检查项目，密切监测疾病的进展情况。同时，根据患者的年龄、生长发育需求和疾病状态，制定个性化的饮食、运动和药物治疗方案。例如，在儿童生长发育阶段，要确保足够的营养摄入，同时严格控制饮食中的脂肪和胆固醇含量，保证饮食的均衡和多样化。鼓励患者进行适当的体育锻炼，如游泳、骑自行车、慢跑等有氧运动，促进身体健康和生长发育，增强心肺功能，同时有助于控制体重和血脂水平。通过早期干预和长期的健康管理，可以帮助患者更好地应对疾病，提高生活质量，为未来的生活和学习奠定良好的基础。
胆固醇酯储存病虽然是一种罕见的遗传性疾病，但通过早期发现、合理治疗和有效的预防措施，可以显著改善患者的预后，减轻家庭和社会的负担。随着医学技术的不断进步，相信未来会有更多更有效的治疗方法和预防策略出现，为胆固醇酯储存病患者带来新的希望。