血清和滑液脂质谱预测肥胖相关的骨关节炎、滑膜炎和伤口修复

作者：靳培浩 北京积水潭医院

我们发现，血清和滑液中的脂质谱可以作为肥胖小鼠损伤诱导OA模型中OA严重程度、滑膜炎、伤口愈合和血清脂肪因子水平的预测因子，尽管单个脂质的预测能力不同。我们还观察到，与喂食富含SFA或ω-6 PUFA的HF饮食的小鼠相比，喂食富含ω-3 PUFA食物的小鼠在损伤后滑液中的大多数脂质种类和代谢途径（尤其是去饱和酶产物）中表现出较少的扰动。此外，ω-3 PUFAs通常与OA严重程度和耳部创伤面积呈负相关，而与脂联素呈正相关，脂联素是一种能够促进胰岛素敏感性和启动巨噬细胞向M2抗炎表型转化的脂肪因子。相反，大多数ω-6 PUFA与关节退行性变和全身炎症标记物（如瘦素和抵抗素浓度）以及耳部创伤面积呈正相关。此外，我们发现高血清ω-3：ω-6 PUFA比值与OA严重程度降低和血清炎症脂肪因子水平显著相关。这些发现进一步证实了我们和其他人之前的研究，表明ω-6 PUFA作为促炎介质发挥作用，而ω-3 PUFA在人类和动物模型中可能以抗炎方式作用于肥胖和OA 。
当前研究的一个重要且新颖的发现是，十五酸（C15:0）是一种奇链SFA，在血清和滑液水平上与OA呈负相关，并且与血清瘦素浓度呈负相关。众所周知，肥胖促进瘦素抵抗。最近的一份报告进一步表明，瘦素上调人滑膜成纤维细胞中IL-6的表达，表明它在关节炎症中的作用。有趣的是，我们发现十五酸也与耳部伤口愈合和血清脂联素水平呈正相关。这些发现表明，与棕榈酸和硬脂酸等单链SFA相比，十五酸在关节疾病、炎症和伤口愈合方面可能具有不同的生理作用。虽然大多数甚至是链状SFA通常被认为在代谢综合征和心血管疾病（CVD）中具有促炎症作用，因为它们能够诱导二聚化和Toll样受体向脂筏中募集，最近的研究报告显示，包括十五酸和十七酸（C17:0）在内的奇链SFA与患CVD和II型糖尿病的风险呈负相关。然而，奇链SFAs如何影响疾病进展的机制仍有待阐明，尽管有人认为这与这些奇数链FAs33的存在增加了细胞膜的流动性有关。
有趣的是，我们还发现，如果使用归一化浓度进行回归，棕榈油酸与血清中的OA呈负相关，与滑液中的关节滑膜炎呈负相关。这表明棕榈油酸在我们的肥胖动物模型中具有潜在的抗炎作用。有证据表明，棕榈烯酸可以通过调节巨噬细胞的活化来提高肌肉细胞的胰岛素敏感性。然而，棕榈烯醇酸在炎症和代谢疾病中的确切作用尚不清楚，也存在争议。在一项临床研究中，研究了芬兰非肥胖、非糖尿病男性红细胞膜FAs与C-反应蛋白（CRP）浓度的关系，作者发现棕榈油酸与CRP呈正相关。相反，Bernstein等人报告称，天的膳食补充纯净棕榈油酸足以降低血清CRP，尽管这项临床研究的规模较小，但患有血脂异常的成人中的甘油三酯和低密度脂蛋白，但高密度脂蛋白显著增加。上述研究之间的差异可能是由于受试者的肥胖状况引起的，因为棕榈油酸的作用可能因脂肪的不同而不同37。
我们还报道了四种血浆卤素衍生物在炎症、关节退行性变和伤口愈合方面的可预测性。与酯键磷脂不同，血浆素是醚键磷脂，其特征是脂肪酸链和甘油主链之间存在乙烯基醚键。等离子体分子通常与sn-1位置的醚键共存，而其sn-2位置通常被PUFA占据。sn-1位置的醚键的烯基最常见的是C16:0、C18:0或C18:1脂肪醇。在当前的研究中，我们发现DMM关节中的血浆蛋白水平与对侧非手术关节中的相比显著增加，这与使用的单位无关。此外，血清棕榈酸（dm16:0）、硬脂酸（dm18:0）和油酸（dm18：1n9）血浆白蛋白的绝对浓度与血清瘦素水平呈正相关，而血清油酸血浆白蛋白的标准浓度与耳部创伤面积呈正相关。此外，滑液中软脂质、vaccenic（dm18:1n7）和油酸质的标准化浓度与OA呈正相关。总之，这些发现意味着OA中各种血浆蛋白的浓度发生了变化，血浆蛋白衍生物似乎是肥胖小鼠模型软骨降解和炎症的预测因子。我们的数据与最近的一项研究结果相一致，该研究表明，与健康人相比，OA和类风湿性关节炎患者滑液中的血浆白蛋白水平显著升高，血浆白蛋白水平升高的程度取决于疾病的分期22。Donovan等人还报告称，肥胖会增加血清白蛋白。除了作为骨性关节炎和肥胖相关炎症的潜在生物标志物外，血浆白蛋白可能实际上参与了骨性关节病的疾病进展。例如，滑液中的磷脂在润滑关节软骨表面方面起着重要作用；因此，滑液中磷脂（如血浆原）成分的变化可能会影响润滑效率，从而导致软骨降解。此外，过氧化物酶体缺陷动物表现出血浆原生物合成失调，软骨严重破坏。