瘦型脂肪性肝炎怎么治？

       近年来，全球非肥胖和瘦人群体非酒精性脂肪性肝病（简称脂肪肝）患病率增长迅速，这些患者非酒精性脂肪性肝炎（简称脂肪性肝炎）以及代谢和心血管疾病相关并发症发病风险并不低于肥胖相关脂肪肝患者，部分原因可能是体重和体重指数诊断肥胖的敏感性因为存在骨骼肌质量减少等因素而下降，从而忽略了体重正常的肌少症性肥胖群体。以骨骼肌质量和功能衰减为特征的肌少症在非肥胖脂肪肝群体中并不少见，并且它还独立于胰岛素抵抗和体重与脂肪性肝炎和肝纤维化显著相关。这说明脂肪肝患者的有效防治需兼顾治疗肥胖、肌少症和脂肪性肝炎。既往研究显示，肝脏尿素循环紊乱导致的高氨血症可能是诱发和加剧脂肪性肝病和肌少症的重要因素，而降低血氨药物则可能一箭双雕。
尽管非肥胖脂肪肝患者体重指数处在正常范围，但部分患者仍可表现为体脂质量增加和腹型肥胖；非肥胖脂肪肝患者骨骼肌质量比合并肥胖的脂肪肝患者更低。我们的脂肪性肝炎小鼠模型与非肥胖脂肪肝患者的临床特征基本一致，或可用于非肥胖脂肪肝或瘦人脂肪肝发病机制及新药研发的研究。
       2014年韩国肌少症性肥胖的流行病学研究发现肌少症与脂肪肝的发生独立相关，随后其他研究发现肌少症性肥胖是肝硬化患者发病率和死亡率增高的危险因素。近来慢性肝病患者肌肉质量和功能状态的研究日益增多。肌少症与脂肪肝享有很多相同的发病机制，包括胰岛素抵抗、肥胖、维生素D缺乏、系统性低度炎症、肝脏和肌肉分泌蛋白异常等。这些病理生理机制上的交叠导致研究者难以分辨肌少症究竟是脂肪肝的危险因素还是脂肪肝的并发症，任何一方存在都会增加另一种疾病的发病风险。迄今为止的大多数研究都采用横断面研究的方法，并不能阐明肌少症和脂肪肝的因果关系。本研究结果显示模型组小鼠在第12周先满足了脂肪性肝炎诊断标准，虽然已出现抓力下降的表现，但瘦体质量并未显著降低。直至第20周末，模型对照组小鼠肌肉质量和功能均显著下降并达到肌少症的诊断标准。提示肌少症可能是脂肪性肝炎小鼠疾病进展的并发症，及时有效防治脂肪性肝炎有可能预防肌少症的发生。既往研究发现，高血氨通过抑制肌细胞三磷酸腺苷的生成、促进肌肉抑制素表达、增加肌细胞自噬等方式导致肌少症的发生。降血氨药物门冬氨酸鸟氨酸可有效改善肝硬化大鼠的肌肉表型和功能。有研究报道，口服12周的门冬氨酸鸟氨酸颗粒可使脂肪肝患者的血清转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶水平显著降低[18]，但该研究既未通过肝活检证实脂肪性肝炎的诊断，也未通过磁共振等影像学技术观察治疗前后肝脏脂肪含量的变化。

       近来有研究发现，脂肪肝患者肝脏尿素循环关键酶氨基甲酰磷酸合成酶1和鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性降低，从而导致肝脏尿素循环紊乱和高血氨。作为一种具有毒性的代谢产物，血氨水平过高可以直接导致肝脏损伤和肝细胞凋亡。门冬氨酸鸟氨酸通过促进肝脏尿素循环，加速机体对血氨的清除，从而可能减少氨蓄积相关肝损伤；门冬氨酸鸟氨酸颗粒还可以通过氨基酸的相互转化增加肝细胞内谷胱甘肽的含量，减轻肝脏氧化应激。门冬氨酸鸟氨酸颗粒对脂肪性肝炎小鼠肌少症的预防机制，可能涉及改善脂肪性肝炎、提升整体代谢水平来改善骨骼肌含量与功能，以及通过降低血氨恢复肝脏和骨骼肌的对话。在各种与脂肪肝相关的肌肉疾病中，肌肉脂肪变性被视为胰岛素抵抗和肌少症的先兆。无论是肌细胞内脂质沉积还是肌纤维之间的脂肪组织都与胰岛素抵抗密切相关，肌肉脂肪变性程度与脂肪肝患者肝脏病变严重程度独立相关，这可部分解释肌少症患者进展期肝纤维化高发的原因。然而，本研究肌肉HE染色未能发现肌肉细胞内有脂肪浸润。
       综上所述，本课题成功复制肌少症性肥胖并脂肪性肝炎小鼠模型，为探讨“瘦人”脂肪肝以及肌少症性肥胖相关脂肪肝的发病机制和药物研发提供了良好工具。门冬氨酸鸟氨酸颗粒可以有效缓解高脂饮食饲养小鼠诱发的脂肪性肝炎，并可以预防肌少症性肥胖的发生。上海交通大学医学院附属新华医院已牵头开展门冬氨酸鸟氨酸颗粒与水飞蓟宾随机双盲对照治疗非酒精性脂肪性肝病的全国多中心的临床试验, 目前研究进展顺利且安全性良好，但该药对脂肪性肝炎患者的确切疗效仍待最终临床试验结果。