腓骨肌萎缩症

作者：李冬华 北京航天总医院
腓骨肌萎缩症又称为 Charcot-Marie-Tooth 病(CMT),是一组临床表型相同的遗传异质性疾病。CMT由 Charcot、Marie 和 Tooth(1886)首先报道，是遗传性周用神经病最常见的类型，发病率为1/2500。这类疾病的显著特点是对称性、缓慢进行性、髓鞘脱失和轴索变性不成比例。曾以神经传导速度(NCV)的不同将 CMT 分为脱髓鞘型，即CMT1型，NCV<38m/s(正常>40~45m/s)，以及轴索型，即 CMT 2型，NCV 正常或接近正常。结合遗传学资料，目前CMT可分为CMT 1、CMT 2、CMT 3、CMT 4、CMTX 等型。一、病因及发病机制CMT1型:常染色体显性遗传，包括 CMT 1A、CMT 1B、CMT 1C、CMT 1D、CMT 1E、CMT 2E/1F。CMT 1A 突变基因是 PMP 22，位于 17p11.2，编码周围神经髓鞘蛋白，主要是重复突变;CMT IB是 MPZ 基因的点突变(编码髓销 PO 蛋白):CMT1C 突变基因是 LITAF(编码脂多糖诱导的肿瘤坏死因子);CMT1D是EGR2的突变(编码早期生长反应蛋白2);CMT1E是PMP22基因的点突变。PMP22重复突变后出现的临床症状轻于点突变的临床表现。LITAF的基因突变影响施万细胞降解蛋白的能力;EGR2突变影响schwann 细胞的分化。
CMT2型包括CMT2A、CMT2B、CMT 2B1、CMT 2B2、CMT 2C、CMT2D、CMT 2E/1F、CMT 2F、CMT 2G、CMT 2H、CMT 21、CMT 2J、CMT2K和CMT 2L。除了CMT 2B1、CMT 2B2、CMT 2H和CMT2K是常染色体隐性遗传外，CMT2其余亚型是常染色体显性遗传。CMT2A突变基因是KIF1B和 MEN 2，分别与突触囊泡的转运和线粒体的融合有关;CMT2B突变基因是 Rab-7，其异常可以导致溶酶体功能障碍;CMT2B1突变基因编码Lamin-A/C(核纤素)，影响核的结构和功能;CMT2D突变基因是 GARS，编码甘氨酰 tRNA 合成酶:CMT2E突变基因是NEFL，编码神经丝三联子L蛋白，是有髓鞘轴突的细胞骨骼成分;CMT2F突变基因是编码热休克蛋白B-1的基因，突变可以导致神经丝的聚集异常;CMT21和CMT2突变基因是MPZ，编码鞘PO蛋白，突变可导致髓鞘的黏附异常;CMT2K突变基因是CDAP1，编码神经节昔脂诱导的分化相关蛋白 1。这些蛋白质的异常表达可以影响细胞核、线粒体、溶酶体和细胞骨骼的正常功能
以及囊泡正常转运和髓鞘黏附功能。CMT1或CMT2的各亚型之间的临床表现通常是相似的，只能通过分子遗传学手段加以
区分。CMT3型:先天性脱髓鞘病，涉及PMP 22、MPZ、EGR2的基因突变，包括Rous-sy-Levy综合征(遗传性无反射性站立不稳)和 Dejerine Sottas 病(婴儿期肥厚性神经病)。CMT 4型:常染色体隐性遗传，包括CMT4A、CMT4B1、CMT4B2、CMT 4C、CMT 4D、CMT4E、CMT 4F，涉及儿种不同基因的突变。
CMTX 型:X-连锁显性遗传，致病基因GJB1(编码缝隙连接蛋白B1)的突变可以削弱胶质和神经源之间的联系和信号传导，电生理检查支持原发性轴突病，伴有脱销疾病的特点。
二、病理
CMT周围神经的变性表现为大的感觉和运动纤维丢失，轴突和鞘均受累，远端重于近端。CMT1型的神经纤维呈对称性节段性脱髓鞘，部分鞘再生，施万细胞和成纤维细胞增生形成“洋葱头样”结构，神经粗大。CMT2型为轴索变性，前角细胞数量轻度减少，一些细胞有染色质溶解,背根神经节细胞也有类似的改变。累及后根纤维时薄束变性比楔束严重，自主神经系统相对保持完整，肌肉呈现失神经支配改变，有状萎缩和型肌纤维。
三、临床表现
CMT1型在10岁以内起病，CMT2型在20岁以内或更晚起病，运动和感觉体征以CMTI型最重。周围神经和脊神经根的慢性进行性变性导致肢体远端肌肉无力和萎缩，自足和小腿开始，首先累及的是(足字旁右边是母)长伸肌和趾长伸肌、腓骨肌和足固有肌，出现跑步和行走困难，足下垂，弓形足和锤状趾畸形，以后累及小腿全部肌群和大腿的下1/3，呈倒立的香槟酒瓶状，称“鹤腿”。数年后，波及手肌和前臂肌，肌萎缩很少超过时部和大腿的中1/3。深、浅感觉减退呈手套-袜套样改变，受累肢体腱反射减弱或消失，CMT2型的感觉受累较轻。一般情况下，自主神经和脑神经不受累。CMT1型可以触及粗大的周围神经，尤其是耳大神经和尺神经的粗大更易触及。
部分患者虽有基因突变，但不出现肌无力和肌萎缩，仅有弓形足，甚至无临床症状，仅在偶然的神经电生理检查中发现异常。
四、辅助检查
CMT1型和CMT2型的神经电生理检查均可见到复合肌肉动作电位和感觉电位的波幅明显降低。CMT1型有广泛的神经传导速度显著下降，不伴传导阻，CMT2型有失神经表现。周围神经活检可以见到脱髓鞘和轴索变性。一般情况下脑脊液检查是正常的，遗传学检