细胞衰老与肌肉骨骼疾病的相关性

作者：句朝晖 北京积水潭医院

对细胞衰老的新见解突显了衰老与肌肉骨骼疾病的相关性，而肌肉骨骼疾病是导致残疾的主要全球原因。1961年，Hayflick等人首次将细胞衰老描述为体外细胞培养研究中不可逆的非分裂状态。我们现在知道，细胞衰老可以在体内发生，作为一种异质性和组织特异性的细胞状态，在初始生长停止后获得分泌体表型。在过去二十年中，来自临床前模型和人体数据的令人信服的证据表明，肌肉骨骼系统的许多组成部分中都有衰老细胞的积累。因此，细胞衰老是与年龄相关的肌肉骨骼疾病的一个决定性特征，最近有针对性地消除这些细胞已成为改善组织损伤、促进骨骼和骨骼肌修复和再生的一种有希望的治疗方法。在这篇综述中，我们总结了衰老细胞在儿童期维持骨稳态中的作用及其在慢性肌肉骨骼疾病（包括骨质疏松症、骨关节炎和肌肉减少症）发病机制中的作用的证据。我们强调了骨骼、关节和骨骼肌组织微环境中衰老细胞的多样性，以及这些衰老细胞参与肌肉骨骼疾病的机制。此外，我们还讨论了识别和靶向衰老细胞如何积极影响病理进展和肌肉骨骼系统再生。
肌肉骨骼系统（MSK），包括骨骼、软骨组织、骨骼肌、肌腱、韧带、椎间盘等，是身体的结构框架，能够运动。骨骼由韧带固定。骨骼肌肉为骨骼的运动提供动力。肌肉和骨骼通过肌腱连接。这些组织一起形成关节。除了提供物理支持外，MSK组织还具有内分泌功能，并与其他组织沟通，从而影响机体稳态和整体生理健康。骨骼是一种高度动态的结构，在整个生命周期中形状和组成都会发生变化。骨骼肌纤维也具有很高的重塑可塑性。毫不奇怪，骨、软骨和骨骼肌细胞的稳态受到严格控制，组织结构和质量的维持也是如此。以功能逐渐下降为特征的衰老是许多慢性肌肉骨骼疾病的最大风险因素，如骨质疏松、骨关节炎和肌肉减少。作为常见的肌肉骨骼并发症，这三种疾病具有遗传、内分泌和机械风险因素，并且在机械和代谢方面也密切相关。这些与年龄相关的肌肉骨骼疾病导致MSK结构退化、机械疼痛、活动能力下降和功能受限。特别是，在65岁或以上的患者中，慢性骨骼疾病，如骨质疏松症和相关的骨折和骨关节炎，是导致虚弱和活动能力下降的最常见的疾病。据估计，有1000万美国人患有骨质疏松症，另有4300万人骨密度低。到2025年，骨质疏松症将导致美国每年超过250亿美元的医疗支出。骨关节炎是影响膝盖、手、髋和脊柱的最常见的慢性关节疾病，是美国成年人住院的第四大常见原因，尽管社会需求巨大，但美国食品和药物管理局尚未批准任何治疗骨关节炎或肌肉减少症的药物。与结构功能相关，MSK组织容易受到创伤和损伤，老化也会对组织再生能力产生不利影响，导致组织修复延迟、残疾和疼痛。在过去几年中，MSK研究界对细胞衰老非常感兴趣，细胞衰老代表了一系列具有衰老相关分泌表型（SASP）的多样、动态和异质细胞状态。在这篇综述中，我们提供了一个细胞衰老的综合总结，已知细胞衰老与MSK稳态、疾病和再生有关。由于衰老细胞（SnCs）似乎在生理组织稳态/修复以及病理反应中具有双重作用，本综述强调了在不同生理环境中导致衰老的功能异质性和分子途径。
细胞衰老，最初由Hayflick等人于1961年描述为正常培养的人成纤维细胞的有限复制能力，被认为是一种体外现象。从21世纪初开始，多个小组的研究表明，这些SnC在体内也很丰富。根据国际细胞衰老协会达成的共识，细胞衰老现在被视为由应激性损伤和某些生理过程触发的一种细胞状态，其特征是具有分泌特征、大分子损伤和代谢改变的长时间且通常不可逆的细胞周期停滞。 SnCs可通过SASP影响其局部组织环境。重要的是，在成年小鼠中去除SnCs导致健康寿命和寿命的显著改善。最近一代衰老报告/消融小鼠模型和衰老疗法的发展提高了我们对SnCs表型特征和发病机制的认识，以及它们对生理和病理过程的贡献。