二甲双胍治疗抗精神病药引起的血脂异常

作者：常莹 北京核工业四零一医院
血脂异常是使用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者最常见的副作用之一。然而，还没有确定有效的治疗方法。二甲双胍治疗抗精神病药物诱导的体重增加和其他代谢异常的疗效。大量文献表明，抗精神病药物，尤其是非典型抗精神病药物会导致严重的不良代谢影响，包括血脂异常、体重增加、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。根据最近在亚洲人群中进行的一项研究，66%的慢性精神分裂症患者在接受抗精神病药物治疗后出现血脂异常，尽管典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物之间没有差异。接受氯氮平和奥氮平治疗的患者更有可能出现体重增加，以及胰岛素和胰岛素抵抗水平升高。血脂异常是导致心血管疾病(如心肌梗死和中风)的主要因素之一。精神分裂症患者死于心血管疾病的可能性是普通人群的两倍，平均寿命减少9-12年。精神分裂症患者心血管疾病的发展和早期死亡在一定程度上归因于血脂异常。血脂异常是个体脂质成分的失衡，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平升高，或高密度脂蛋白胆固醇水平降低(HDL-C)。一般认为，LDL-C升高与心血管事件直接相关，并且是降脂治疗的主要目标。在中国、欧洲和美国，推荐使用降低LDL-C水平的指南；积极降低LDL-C水平变得尤为重要。血脂异常已成为精神病治疗中的主要问题。然而，相对缺乏控制抗精神病药物诱导的血脂异常的干预措施。
二甲双胍是一种双胍类药物，因其用于治疗二型糖尿病糖尿病而广为人知。在我们之前的研究中，二甲双胍可以改善抗精神病药物诱导的体重增加和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗被认为是一种重要的代谢缺陷，与包括致动脉粥样化血脂异常在内的代谢综合征的各个组成部分相关，并会诱发高血压和高血糖症等全身性心血管风险。胰岛素抵抗和脂蛋白代谢失调之间的联系已得到充分证实。
二甲双胍可有效改善利培酮诱发的胰岛素抵抗和血脂异常(即血清甘油三酯和总胆固醇水平改变)，这是通过改善胰岛素抵抗来实现的。在糖尿病患者中，二甲双胍治疗似乎对循环脂质水平有一些有益的影响，可降低血浆甘油三酯和LDL-C的浓度，增加HDL-C的水平和HDL-C与LDL-C的比率。但是，这些影响取决于胰岛素抵抗的改善。因此，有理由认为二甲双胍可能通过改善胰岛素抵抗来减轻抗精神病药物引起的血脂异常。
然而，尚不清楚二甲双胍是否能有效改善抗精神病药物治疗后体重增加和/或出现胰岛素抵抗的患者的抗精神病药物诱导的血脂异常。二甲双胍治疗抗精神病药物诱导的血脂异常的效果是否归因于胰岛素抵抗的改善。
二甲双胍治疗后，胰岛素抵抗似乎对血脂异常的改善影响不大。当胰岛素抵抗指数作为协变量纳入多元回归分析时，二甲双胍治疗对HDL-C的影响变得不显著(P=0.1325)。相反，在控制胰岛素抵抗指数后，二甲双胍治疗对LDL-C (P<0.0001)、总胆固醇(P<0.0001)和甘油三酯(P=0.0191)仍有显著影响。我们发现二甲双胍治疗对男性的LDL-C (P<0.0001)、总胆固醇(P=0.0001)和甘油三酯(P=0.0027)有显著影响；仅在女性中观察到对LDL-C (P<0.0001)和总胆固醇(P=0.0014)的显著影响，这在男性和女性之间基本一致。事后分析表明，二甲双胍治疗效果仅在第24周显著出现。这些表明二甲双胍治疗对LDL-C、总胆固醇和甘油三酯的改善独立于胰岛素抵抗。
我们发现二甲双胍治疗不仅对控制体重增加、胰岛素和胰岛素抵抗有显著效果，这与我们之前的研究一致，而且还能显著改善血脂水平的改变，包括血液中的LDL-C、HDL-C、总胆固醇和甘油三酯。这些对胰岛素和血脂的作用是以时间顺序的方式进行的，并且血脂水平的改善至少部分独立于胰岛素抵抗的降低。
我们发现二甲双胍治疗可降低抗精神病药物诱导的LDL-C水平升高，这与之前对糖尿病患者和精神分裂症患者的研究以及一项显示对甘油三酯和总胆固醇治疗效果的动物研究是一致的。在对长期服用氯氮平的精神分裂症患者的研究中，卡里索等人34发现二甲双胍治疗对降低升高的胰岛素水平和胰岛素与HDL-C的比率具有显著效果。 以及改善HDL-C水平。在最近的一项研究中，Xu等人检查了二甲双胍对患者代谢物谱和的影响的大型队列，并发现三种代谢物的较低浓度均与血液样本中的相关。 然而，在一项使用二甲双胍减少接受奥氮平治疗的精神分裂症或双相情感障碍患者体重增加的多中心、双盲、安慰剂对照试验中，Baptist等人报告称二甲双胍可以改善体重增加，但不能改善血脂水平。这种不一致可能是由于其他几个因素，如多中心研究设计和较短的治疗周期(12周)导致的患者异质性。
二甲双胍治疗在降低胰岛素或胰岛素抵抗以及血脂异常方面的效果以时间顺序的方式出现。我们观察到二甲双胍治疗对体重增加和胰岛素抵抗的影响在第12周显著，对HDL-C也是如此。然而，其对血脂如LDL-C、总胆固醇和甘油三酯的影响直到第24周试验结束时才出现。这是有趣的，并且表明二甲双胍对LDL-C、总胆固醇和甘油三酯的治疗效果出现在胰岛素抵抗降低之后。这可能是解释为什么之前为期12周的试验没有发现二甲双胍治疗对LDL-C水平有显著影响的原因之一。有证据表明，在未接受降脂治疗的高危血管患者或血糖正常的男性中，高胰岛素抵抗与胆固醇合成增加和吸收减少有关。这可能解释了胰岛素抵抗和血脂异常被认为是心血管疾病的风险因素。 二甲双胍治疗可改善胰岛素抵抗和血脂水平，这可能为使用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者降低胰岛素抵抗和改善血脂水平之间的因果关系提供了证据。
二甲双胍治疗改善精神分裂症患者血脂水平的证据在一定程度上独立于胰岛素抵抗。在对回归模型中的胰岛素抵抗指数进行控制后，二甲双胍治疗仍然对降低LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平有显著效果，尽管已知二甲双胍治疗会影响胰岛素抵抗，其中高水平的胰岛素抵抗指数与胆固醇合成前体增加和吸收标志物减少有关。相反，二甲双胍治疗对HDL-C的改善效果是通过胰岛素抵抗介导的，因为在我们对胰岛素抵抗指数进行控制后的分析中，治疗效果不再显著。我们应该指出，在四个血脂测量中，HDL-C与LDL-C、总胆固醇和甘油三酯无关。然而，我们没有观察到二甲双胍治疗对空腹血糖的影响。
我们的研究表明，胰岛素抵抗的降低解释了HDL-C的改善，但可能不能完全解释其对其他脂质如LDL-C、总胆固醇和甘油三酯的影响。二甲双胍作用的分子机制似乎与其激活能量传感器AMP激活蛋白激酶有关。二甲双胍主要通过有机阳离子转运蛋白1转运到肝细胞中，导致抑制线粒体呼吸链(复合物I)，然后导致细胞中能量可用性降低。通过降低能量消耗，特别是降低肝脏中的糖异生来平衡能量利用率的降低。
总之，尽管有这些限制，这项研究清楚地表明，在抗精神病药物中加入二甲双胍是一种潜在的治疗方法，可以减轻精神分裂症患者的血脂异常。