乌苯美司或可用于治疗和预防冠状病毒性肺炎

摘要：目前已有研究表明氨肽酶是部分冠状病毒感染人体的重要环节之一，乌苯美司一方面作为氨肽酶的阻断剂，可以有效抑制其酶活性，从而阻断冠状病毒入侵细胞，同时乌苯美司作为一个经典的增强免疫力药物，可增强机体免疫力，从而对新型冠状病毒肺炎有潜在的治疗和预防价值。

一、什么是冠状病毒？

冠状病毒感染人、鼠、猪、鸟等脊椎动物，具有胃肠道、呼吸道、肝脏和神经系统的嗜性。近年来，冠状病毒感染人和动物导致疾病流行的事件屡有发生，如 2003 年 SARS（全球累计非典病例共8422例，全球因非典死亡人数919人，病死率近11％）、2010 年 PEDV 和 2012年 MERS （世界卫生组织报告，自2012年首次发现以来，已发现总共496例确认感染病毒患者，已导致沙特阿拉伯至少126人死亡）的暴发，引起世界各国对冠状病毒的高度重视[1-6]。

根据基因组的结构特点，目前将冠状病毒分为4 个属，即 α、β、γ 和 δ。α 属冠状病毒包括 PEDV、人冠状病毒 NL63 (Human coroanvirus，HCoV-NL63)、犬冠状病毒(Canine coroanvirus，CCoV)以及传染性胃肠炎病毒 (Transmissible gastroenteritis virus，TGEV)等；β 属冠状病毒包括 SARS、MERS、鼠肝炎病毒(Murine hepatitis virus，MHV)等；γ 属冠状病毒包括鸡传染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis，IBV)；δ 属冠状病毒包括鹦鹉冠状病毒(Parrot coronavirus，PaCoV)、猪 δ 冠状病毒(Porcine deltacoronavirus，PDCoV)等。不同属间甚至同一属内不同种的冠状病毒的附属蛋白基因的数量并不相同(图1)，它们编码的附属蛋白也往往并不是病毒装配所必需的[7]。

二、冠状病毒与APN的关系

APN 又称 CD13，是表达于呼吸道和肠道上皮细胞顶端的 II 型跨膜蛋白，为锌离子依赖的二聚体糖蛋白，呈海马样。二聚体蛋白上有个腔，腔内存在执行肽酶功能的活性位点及结合通道，活性位点可锚定蛋白或多肽 N 端的中性残基，而结合通道则结合蛋白的其他部分。APN 暴露的外表面可与冠状病毒结合，而且这样的结合不会影响 APN执行体内多样的生理功能。

在 α 属冠状病毒中，HCoV-229E、TGEV、II型猫冠状病毒(Feline coronavirus，FCoV)以及 CCoV都可以利用各自宿主的 APN 作为受体，而且与APN 结合的都是 S 蛋白的 S1-CTD 功能域(表1)[8]。

三、乌苯美司或可通过抑制氨肽酶的活性表达从而阻断冠状病毒入侵细胞

如前所述，氨肽酶N(APN)已被证明是几种冠状病毒的受体，如HCoV-229E、TGEV、CCoV和FeCoV。乌苯美司是能够阻断APN酶活性的抑制剂。这些抑制剂与APN的催化位点结合，而病毒则与APN的外表面结合。现有研究表明，APN抑制蛋白-蛋白结合、受体表达的生理功能可能与冠状病毒入侵密切相关。研究发现，乌苯美司通过抑制APN 的活性，可以在一定程度上抑制HCoV-229E的病毒进入人体细胞。此研究为抗病毒治疗提供一种新的潜在策略[9]。

四、乌苯美司或可用于治疗和预防冠状病毒性肺炎

新型冠状病毒感染的肺炎是一种急性感染性肺炎，其病原体是一种先前未在人类中发现的新型冠状病毒，即2019新型冠状病毒[10]。

从临床表现来看，新型冠状病毒肺炎起病以发热为主要表现，可合并轻度干咳、乏力、呼吸不畅、腹泻等症状，流涕、咳痰等卡它症状少见。一半患者在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。部分患者起病症状轻微，可无发热等临床症状，多在1周后恢复。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。

目前对于新型冠状病毒没有特效抗病毒药物，治疗以对症、支持为主。糖皮质激素对于病毒是把“双刃剑”，一方面会抑制机体免疫功能，可能导致病毒播撒，另一方面其可以减轻肺部炎症反应，有利于改善缺氧、呼吸窘迫症状，除非特殊原因，应避免常规皮质类固醇使用。可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期（3~5天）使用糖皮质激素。目前尚无特异性抗病毒药物。可试用α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦等药物[11]。

乌苯美司作为氨肽酶的阻断剂可以有效抑制其酶活性。乌苯美司可以通过抑制氨肽酶的活性表达从而阻断冠状病毒入侵细胞，对新型冠状病毒肺炎有潜在的治疗和预防价值。

五、乌苯美司增强机体免疫力

乌苯美司作为一个经典的增强免疫力药物，可以增强 T 细胞的功能，使 NK 细 胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化，提高机体免疫力，从另一方面在防治新型冠状病毒肺炎发挥价值。

参考文献：

[1] Sun RQ, Cai RJ, Chen YQ, et al. Outbreak of porcine epidemic diarrhea in suckling piglets,China[J]. Emerging Infectious Diseases, 2012, 18(1): 161-163

[2] Stevenson GW, Hoang H, Schwartz KJ, et al. Emergence of porcine epidemic diarrhea virus in the United States: clinical signs, lesions, and viral genomic sequences[J]. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 2013, 25(5): 649-654

[3] Huang YW, Dickerman AW, Piñeyro P, et al. Origin, evolution, and genotyping of emergent porcine epidemic diarrhea virus strains in the United States[J]. mBio, 2013, 4(5): e00737-13

[4] Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS, et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome[J]. New England Journal of Medicine, 2003, 348(20): 1953-1966

[5] Peiris JS, Guan Y, Poon LL. Severe acute respiratory syndrome (SARS)[J]. Journal of Clinical Virology the Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 2004, 10(S12): S88

[6] Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, et al. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(19): 1814-1820.

[7] Zhang JQ, Guy JS, Snijder EJ, et al. Genomic characterization of equine coronavirus[J]. Virology, 2008, 369(1): 92-104

[8] Liu C, Tang J, Ma YM, et al. Receptor usage and cell entry of porcine epidemic diarrhea coronavirus[J]. Journal of Virology, 2015, 89(11): 6121-6125

[9]Effects of Active Site Inhibitors on APN-dependent Coronavirus Entry, Yijian Cai，IN PARTIAL FULFILLMENT OF THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE OF MASTER OF SCIENCE

[10]https://baike.baidu.com/medicine/disease/%E6%96%B0%E5%9E%8B%E5%86%A0%E7%8A%B6%E7%97%85%E6%AF%92%E6%84%9F%E6%9F%93%E7%9A%84%E8%82%BA%E7%82%8E/24282048?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0

[11]http://cache.baiducontent.com/c?m=9d78d513d9d431a44f9be7697b13c0161f4381132ba7d0020cd7843897732b36506793ac51200772d5d27d1716df4c4b9b872104341456b28f8fc814d2e1d46e6dc9303503019b07458243b8cb31649a7cc34de9d848bae5e732e4ff8ece9f090d944e057880f29c5a7616c978f06231e3bbcf15444810ccb66b3fa3112d73cc2543b540fde7327907f6b7871a139d&p=8257c0048edb12a05abd9b780d4c&newp=9e70dc0c85cc43f917bd9b780d0e92695912c10e37ddc44324b9d71fd325001c1b69e3b823281603d4c6786c15e9241dbdb239256b5576f8&user=baidu&fm=sc&query=%B9%DA%D7%B4%B2%A1%B6%BE%D0%D4%B7%CE%D1%D7&qid=ebc71e7500094fb9&p1=4