帕金森病可能的致病观点漫谈

从帕金森病被发现至今，200年过去了。尽管人类在许多疾病上取得了极大进展，尽管科学界对健康和疾病本质的了解不断深入，但对于帕金森病、阿尔茨海默症等神经退行性疾病，医学依然无能为力。2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼（Randy Schekman）说，这类疾病的病理学因素，“我们依然知之甚少”。过去几十年，科学界一直把帕金森病理解为一种单因素导致的疾病，并希望能发明出单一的特效药来治疗它。但这样的尝试至今无一成功。

阿尔茨海默病被称作医学研究的“百慕大”。近几十年来，人们针对这种疾病的两大病理假说——Aβ假说和Tau 蛋白假说，开展了一系列药物研发，但均告失败。

β淀粉样蛋白（Aβ）毫无疑问是阿尔茨海默病研究历史上的“焦点明星”。研究显示，几乎所有阿尔茨海默病患者的脑细胞中，都会有不同程度的淀粉样蛋白沉积，这种沉积能直接毒害细胞、破坏神经传递，在病程进展中发挥着非常重要的作用。

2016 年 9 月，《自然》杂志以封面文章的形式报道了美国某公司开发的治疗阿尔茨海默病新药的Ⅰ期临床试验结果，确认这种药物能有效清除β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，加速批准该药上市，但这一决定引发了轩然大波。因在此之前，FDA允许该公司直接跳过Ⅱ期临床试验，开启了两项Ⅲ期临床试验，但结果并不乐观，两项试验数据相互矛盾。2019年3月，这两项Ⅲ期临床试验被提前终止。所以，FDA批准这个药物，并不是因为它表现出了明确的治疗效果，而是因为它减少了被认为是阿尔茨海默病重要病理特征的Aβ沉积，所以认为它“有可能”对患者有好处。

对于把帕金森病等理解为一种单因素导致的疾病的现代医学面临的这些困境，《系统医学原理》认为：纵观今天医学所面临的挑战，无论是疾病谱的转变，还是越来越多的过度干预带来的问题，以及基因缺陷和疾病之间关系的复杂性，都指向一个共同的基本观点，这就是十九世纪形成并延续至今的对疾病发生的因果解释。如果疾病真的是一个或数个原因所致，那么把注意力集中在寻找病因并通过干预除去病因当然不会有错；但如果不是这样，那一切都不同了。换言之，今天已有充分理由让我们怀疑，治疗疾病可能在本质上并不是一个寻找病因并将其除去的过程。

2022年，一项发表于《自然—神经科学》的研究通过一种新技术，查明了这部分细胞的“身份”。美国博德研究所的Evan Macosko团队采用的单细胞RNA测序技术，允许研究人员对组织内的细胞进行单独分析，以确定其基因中哪些是活跃的、哪些产生了蛋白质。Macosko团队观察了8名非帕金森病患者（生前同意死后捐献大脑进行研究）的脑部黑质细胞，发现了10种产生多巴胺的细胞亚型。然后，研究人员采用相同的技术分析了10名死于帕金森病或路易体痴呆（临床和病理表现上类似于帕金森病与阿尔茨海默病）的病人大脑，发现只有一种脑细胞亚型的数量减少了，表明这种亚型的许多细胞在患者存活期间已经死亡。

　研究人员指出，健康成人的大脑中约有10万个该亚型的细胞。“这是一个非常小的子集，寻找它们就像大海捞针。”Macosko说。

　Macosko表示，上述发现有助于人们更好地理解帕金森病的病因，帮助评估潜在的治疗方法。例如，在培养皿中培养该细胞用于测试新药。

2022年，瑞士洛桑联邦理工学院研究人员利用新的神经机器人平台和电极测量，解码了帕金森病是如何导致患者大脑失调，损害其行走等运动能力的。这一发现揭示了大脑中丘脑下核区域如何协调腿部肌肉的激活，并提出了可检测患者“冻结”和其他行走障碍的算法。 发表在《科学·转化医学》上的该项研究结果，揭示了丘脑下核动力学编码行走的关键原理，开辟了用这些信号操作神经假体系统以改善帕金森病患者行走的可能性。

2022年12月，从昆明理工大学灵长类转化医学研究院了解到，该院李天晴、季维智团队在应用基因工程化间充质干细胞治疗帕金森疾病方面取得重要进展。相关研究成果在线发表于国际期刊《自然伙伴期刊–帕金森病》。

李天晴、季维智团队耗时8年，潜心开发出用于帕金森疾病治疗的可持久稳定分泌多巴胺神经递质的基因工程化间充质干细胞，移植到大鼠和猴帕金森疾病模型后，可通过恢复纹状体多巴胺水平，实现中脑多巴胺环路的原位重建，并可快速恢复急性和慢性帕金森疾病猴模型的运动和非运动障碍缺陷。长达5年结果评价，证明了该方法的安全性和有效性，为该病的治疗提供了重要的新策略，并可提供稳定且可重复的“现成”细胞源，显示出基因工程化间充质干细胞在未来帕金森疾病临床治疗应用中的巨大潜力。审稿人认为“该研究是对帕金森病细胞治疗领域的重要贡献”。

2023年8月消息，首例使用诱导神经干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞（iNSC-DAP）自体细胞移植治疗帕金森病的神经外科手术在首都医科大学宣武医院成功完成。据悉，该手术的成功实施是神经退行性疾病治疗手段的重大突破，也是干细胞在神经系统疾病治疗领域的又一重要进展。

2024年8月，中国科学院上海药物研究所研究员杨伟波课题组与上海交通大学教授张健课题组、浙江大学教授徐晓军课题组合作，实现了一类大环磺酰胺化合物的设计与合成，并从中发现了靶向沉默信息调节因子3（SIRT3）的抗帕金森病（PD）先导化合物，为PD治疗提供了新思路。