肝豆状核变性的科普

作者：李冬华 北京航天总医院

肝豆状核变性(HLD)又称 Wilson 病(WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病,常染色体隐性遗传，国内报道阳性家族史为25%~46.2%，Wilson 病基因位于 13g14.3，致病基因为ATP7B 基因,其外显子突变导致蛋白结构改变是 wD发病的分子遗传基础。其发病机制是大量铜蓄积在体内各器官尤其是肝、脑、肾、角膜等处导致结构和功能异常。临床多发于青少年，以肝硬化、脑部尤其是基底节变性、角膜K-环、肾损害等为临床特征。

一、临床表现

1.患病率大约 0.5~3/10 万人口，发病率大约为 0.2/10 万人口。2.多发病于 10~25 岁，男性略多于女性，儿童多以肝病首发，而成人多以神经精神症状首发。

3.肝脏症状 大约 80%的患者有肝脏表现，初为非特异性症状如倦怠、无力、纳差等,逐渐可出现肝区痛、肝大、黄疸以及肝硬化的表现。也可仅有肝脾肿大或肝功能异常而无临

床症状。

4.神经精神症状 神经系统症状的发生率高达 93%~97%。最突出的表现为锥体外系症状，既可表现为震颤、肌强直、运动迟缓等帕金森症候群，也可表现为口面部不自主运动、鬼脸、舞蹈、手足徐动等多动症候群。除锥体外系症状外，还可出现广泛神经系统受累的症状体征，如小脑性共济失调、小脑性语言(小脑损害)，病理反射、假性球麻痹(锥体束损害),进行性智能衰退、情感障碍、精神症状;动作行为人格异常、痫发作(皮层损害)等。

5.眼部症状 角膜K-F环是肝豆状核变性最特征性的眼部征象，其余眼部症状还可有白内障、斜视、瞳孔反应迟钝等。

6.其他

(1)肾小管功能异常:肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、高尿酸、高尿钙等。

(2)血液系统表现:急性血管内溶血、皮下或黏膜出血、溶血性贫血(10%~15%为首发症状)等。

(3)肌肉骨骼系统病变:肌无力、萎缩、骨质疏松。

(4)其他还可有皮肤色素沉着，心律不齐，糖耐量异常，甲低等多系统损害。

二、辅助检查

1.实验室指标 可冇血清铜化酶吸光度下降(我院正常值为>0.12)，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。

2.电生理 心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。

3.影像学 头颅 CT可有皮层及皮层下萎缩,基底节低密度灶，头颅 MRI 可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T低信号，T,亦为低信号的特异改变。

4.腹部B超 可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。

5.裂隙灯检查K-F环为宽约1.3mm左右，黄棕色或黄绿色。三、诊断

临床上诊断肝豆状核变性的主要依据:

1.肝病史或肝病症状/锥体外系症状。

2.血清铜蓝蛋白或铜氧化酶吸光度降低。

3.角膜 K-F 环。

4.阳性家族史。

符合1、2、3或1、2、可确诊肝豆状核变性。

符合 1、3、4的极可能为不典型患者。

符合 2、3、4的为症状前患者。

符合4条中的2条很可能是肝豆状核变性，

四、鉴别诊断

根据各系统损害的表现主要应与各系统疾病相鉴别。

肝部病变需与急慢性肝炎、肝硬化、肝脾肿大等各种肝病相鉴别。神经系统损害主要应与各种原因引起的锥体外系病变如帕金森综合征、各种舞蹈症、肌张力障碍脑干病变，小脑病变以及各种遗传代谢性脑部疾病相鉴别。精神异常主要应与精神分裂症、躁狂症、抑郁症、神经官能症、癔症、智能发育不全等相鉴别。其他各系统损害表现应分别与该系统类似疾病鉴别。

五、治疗

治疗原则:早期治疗;长期治疗;药物治疗;对症治疗;减少食物中的铜摄取。对临床前患者可单独采用锌剂治疗，无效可换用青霉胺，只有肝损害而无神经系统损害者可用锌剂合并青霉胺，有神经系统症状者青霉胺为首选治疗。

1.驱铜治疗 主要使用络合剂。常用药物青霉胺是一种强效的金属络合剂，可螯合体内的铜并从尿中排除。成人开始剂量250mg/d，逐渐增量，至轻症 1000mg/d，分 2~4 次口服:重症 2000~2500mg/d，分4次服:小儿剂量20~30mg/(kg·)分2~4次服。维持量成人1000mg/d 左右，小儿 600~800mg/d。一般饭前半小时和睡前服药，首次服药前应行青霉素皮试，阴性方可用药。一般对轻症患者采用间歇疗法，如成人可服2周停2周，儿童可服1周停1周;重症或晚期患者采用持续疗法，持续服药6个月到1年，然后改维持量。青霉胺的不良反应包括:恶心、呕吐、纳差、皮疹、发热、淋巴结肿大、关节病、骨髓抑制和自身免疫反应等。其他络合剂还包括二巯基丙醇、二基丁二酸钠、二巯丙磺酸和依地酸钙钠等。2.阻止肠道对铜的重吸收和促进肠道排铜 一般采用锌剂如硫酸锌，成人硫酸锌剂量一般 125~600mg/d，分3次服，服药后1小时内禁食以避免食物干扰锌的吸收，并应尽量避免进食影响锌吸收的食物如粗纤维或含多种植物酸的食物。锌剂的主要不良反应为消化道症状。

3.饮食疗法

(1)避免进食含铜量高的食物:如多种豆类,坚果类,某些蔬菜(菠菜、茄子、葱)，南瓜,芋头，山药，草类，软体动物，贝类，螺类，虾蟹类，腊肉，动物的肝和血，巧克力，可可，咖啡，蜜糖，中药中的龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。牛肉和各种干果含铜量也较高。(2)适宜进食的含铜低的食物:精白米，精面，鸡蛋，鱼肉，猪肉，瘦鸡鸭，小白菜，藕，芹菜，橘子，苹果，桃，牛奶等。

(3)高氨基酸和高蛋白饮食有助于排铜。

4.外科治疗 严重肝硬化患者可行脾切除术。重症肝炎可考虑肝移植。