1型糖尿病PCSK9血浆浓度与心外膜脂肪组织控制相关

作者：路娟 北京市普仁医院
1型糖尿病(T1D)患者患心血管疾病的风险更大。前转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin 9 (PCSK9)参与动脉粥样硬化过程。T1D患者PCSK9水平与心外膜脂肪组织(EAT)体积和心脏代谢变量之间的关系。与普通人群相比，1型糖尿病(T1D)患者患心血管疾病(CVD)的风险更大。这种风险背后的分子过程尚不清楚，已经提出了多种机制。高血糖和低血糖导致与动脉粥样硬化相关的机制，如氧化应激、非酶糖基化、内皮功能障碍和炎症途径。T1D患者出现糖尿病肾病(DKD)、代谢综合征、胰岛素抵抗和肥胖会显著增加其发生心血管疾病的风险。虽然T1D患者的血浆胆固醇和甘油三酯水平通常是正常的，但脂蛋白组成可能发生改变，功能障碍和致动脉粥样硬化的高密度脂蛋白，这可能是心血管风险增加的部分原因。然而，这些风险因素和共病并不能完全解释观察到的高风险，这表明可能涉及其他因素。心外膜脂肪组织(EAT)是内脏心包下围绕心肌和冠状动脉的内脏脂肪库。它是心肌细胞的重要营养来源，有利于心肌的稳态，但在某些情况下，它也能产生多种炎症介质。几项研究表明，进食量增加是一个心血管风险因素，Shmilovich等人假设，预测健康人群主要心血管事件发展的进食指数(iEAT)阈值为第95百分位，相当于68.1 cm3/m2的体表面积。在二型糖尿病或肥胖症中，心外膜脂肪组织的体积增加，这意味着患心血管疾病的风险增加。
另一方面，循环前转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin 9 (PCSK9)的水平升高被发现存在于二型糖尿病、肥胖和CVD患者中，并与CVD严重程度相关。PCSK9的主要作用是调节低密度脂蛋白受体(LDLR)的再循环，形成复合物，该复合物被内化并促进肝细胞对LDLR的降解。LDLR的功能是结合血浆低密度脂蛋白(LDL)并将其从循环中清除，以向外周细胞供应胆固醇。然而，除了在脂质代谢中的作用外，PCSK9还参与各种与动脉粥样硬化相关的过程，影响内皮细胞和心肌细胞的功能以及促炎途径。
PCSK9与血糖控制，在血糖控制不佳的T1D患者中，PCSK9的浓度较高。一些研究表明，胰岛素主要通过SREBP-1c和HNF-1α转录因子诱导PCSK9表达，这表明T1D患者血糖控制不佳、胰岛素剂量和PCSK9水平之间存在潜在联系。然而，Laugier-Robiolle等人25报道，在调整胰岛素剂量后，PCSK9浓度和血糖控制不良之间的联系仍然显著，正如我们的队列中发生的那样。体外研究表明，胆固醇浓度增加可能导致β细胞功能障碍和糖尿病恶化/进展。在这种情况下，我们可以假设PCSK9水平和血糖控制之间的联系是由胆固醇浓度增加介导的。然而，在患有家族性高胆固醇血症的受试者中，包括那些PCSK9功能突变的受试者，流行病学研究显示糖尿病患病率较低。因此，解释PCSK9浓度和血糖控制不良之间关系的潜在机制仍有待阐明。
PCSK9与代谢综合征的组分，PCSK9水平和胰岛素抵抗参数之间的关系在以前的研究中已经在患有和不患有2型糖尿病的患者中进行了报道，但是关于T1D的信息很少。在一般人群和二型糖尿病患者中，几项研究报告了PCSK9水平与肥胖、WC和不同代谢参数的相关性。在我们的研究中，我们还发现了高WC患者中PCSK9水平增加的关系，但与超重和肥胖无关。关于致动脉粥样硬化性血脂异常，PCSK9浓度与高甘油三酯水平或小密度低密度脂蛋白(sdLDL)患病率之间的关系已在先前的T1D和2型糖尿病患者研究中描述。在我们的队列中，我们还发现PCSK9水平升高与血脂异常和高血糖之间存在关联。值得注意的是，他汀类药物和贝特类药物治疗增加了血浆PCSK9水平，可能是由于他汀类药物引起的LDLR过度表达的反调节43。虽然这可以部分解释我们研究中发现的PCSK9浓度和血脂异常之间的联系，但这一事实并不能证明与高血糖存在的联系，因为没有患者接受贝特类药物治疗。
关于PCSK9和EAT之间关系的研究很少，也没有研究分析T1D患者之间的这种联系。Dozio等人研究了CVD受试者中PCSK9和EAT的关系。他们发现EAT对PCSK9的局部表达与其厚度呈正相关，但他们没有发现这些患者的血浆PCSK9水平与EAT体积呈正相关。作者认为，EAT诱导的炎症可能上调PCSK9的表达，从而解释了EAT对PCSK9的局部表达与其厚度之间的联系。相比之下，Baragetti等人报道，PCSK9 RL变异体功能丧失的非糖尿病个体(这意味着PCSK9浓度降低)具有更大的心外膜脂肪厚度。这些差异指出了PCSK9改变和EAT积累之间的复杂关系，值得进一步研究。由于EAT厚度是内脏肥胖和相关代谢和心血管风险的标志，PCSK9可能是T1D患者动脉粥样硬化性血脂异常和增加CVD风险的因素之一。我们研究的主要限制是其横断面性质和我们队列的小样本量，使得有必要进行更大规模的研究来证实我们的数据。
在T1D患者中，PCSK9血浆浓度升高与代谢综合征、血糖控制不佳和高饭量有关。EAT厚度是内脏肥胖和相关代谢变化的标志，PCSK9可能是导致动脉粥样硬化性血脂异常的因素之一。在这种情况下，进一步的研究，包括那些新药物，如抗PCSK9的单克隆抗体和干扰PCSK9转录的合成小RNA，可能有助于更详细地了解PCSK9和进食量之间的联系，并确定其对血脂异常和T1D相关的CVD风险增加的影响。