家族性淀粉样多发性神经病：全方位认识与应对

作者：高蕾 北京市垂杨柳医院
家族性淀粉样多发性神经病（Familial Amyloid Polyneuropathy，FAP）是一种较为罕见的常染色体显性遗传性疾病。其主要特征是淀粉样蛋白在周围神经、心脏、肾脏等多个器官和组织中进行性沉积，从而导致进行性的神经功能障碍以及多器官功能损害。深入了解FAP的发现、治疗与预防方法，对于患者的早期诊断、有效干预和病情控制有着极其重要的意义。一、家族性淀粉样多发性神经病的发现
（一）症状察觉
FAP的早期症状通常较为隐匿，且容易被忽视。首发症状大多为感觉异常，常从下肢远端开始，患者可能会感到脚部或小腿出现轻微的刺痛、麻木、烧灼感或感觉减退，这些症状在夜间或长时间站立、行走后可能会加重。随着病情的发展，感觉障碍会逐渐向上蔓延至大腿、上肢，甚至波及到面部。
运动障碍也是常见的症状之一。患者可能会发现自己的肢体力量逐渐减弱，进行如行走、爬楼梯、拿取物品等日常活动时变得吃力。肌肉萎缩也会逐渐出现，尤其是下肢的肌肉，表现为腿部变细，肌肉体积减小。在疾病进展过程中，患者还可能出现腱反射减弱或消失的情况，比如膝跳反射、跟腱反射等不如正常人明显。
自主神经功能障碍在FAP中也较为突出。这可能表现为胃肠道功能紊乱，患者出现顽固性便秘或腹泻，或者两者交替出现，还可能伴有恶心、呕吐、食欲不振等症状。心血管系统方面，患者可能会出现体位性低血压，即从卧位或坐位突然站起时，血压迅速下降，导致头晕、眼前发黑甚至晕厥。此外，泌尿生殖系统也可能受到影响，男性患者可能出现勃起功能障碍，而男女患者都可能出现排尿困难、尿失禁等问题。
（二）诊断途径
家族病史调查：由于FAP是遗传性疾病，家族病史对于诊断至关重要。医生会详细询问患者家族中是否有类似症状的亲属，包括发病年龄、症状表现、疾病进展情况以及是否进行过相关检查和治疗等。如果家族中有多位成员出现相似的神经病变症状，尤其是呈现出代代相传的特点，那么就高度提示FAP的可能性。
体格检查：全面的体格检查有助于发现神经系统异常体征。医生会检查患者的肢体感觉，包括触觉、痛觉、温度觉等，通过使用棉棒轻触皮肤、用针轻刺皮肤以及用不同温度的物体接触皮肤来评估患者的感觉功能。同时，会检查肌肉力量，让患者进行对抗阻力的动作，如抬腿、握拳等，以判断肌肉力量的强弱。此外，还会检查腱反射，通过敲击膝腱、跟腱等部位，观察肌肉的反应情况。医生还会注意患者的步态和姿势，FAP患者可能会出现行走不稳、步伐变小、拖步等异常表现。
神经电生理检查：肌电图（EMG）和神经传导速度（NCV）检查是评估神经功能的重要手段。在FAP患者中，肌电图可显示出神经源性损害的特征，如运动单位电位时限增宽、波幅降低、多相波增多等，这表明神经肌肉接头或神经纤维出现了病变。神经传导速度检查则常发现感觉和运动神经传导速度减慢，特别是在下肢的神经表现更为明显，这反映了神经纤维的髓鞘受损或轴索变性。
组织活检：组织活检是确诊FAP的关键方法。通常会选取容易获取且具有代表性的组织进行活检，如神经、皮肤、肌肉或直肠黏膜等。在显微镜下观察这些组织，若发现有淀粉样蛋白沉积，即可明确诊断。淀粉样蛋白在组织中呈现出特殊的形态，经过特殊染色后（如刚果红染色），在偏振光显微镜下可观察到苹果绿色双折射现象，这是淀粉样蛋白的典型特征。通过免疫组化或基因检测等方法，还可以进一步确定淀粉样蛋白的类型，为后续的治疗和遗传咨询提供重要信息。
基因检测：随着分子遗传学技术的发展，基因检测已成为诊断FAP的重要工具。目前已知多个基因突变与FAP相关，常见的如TTR基因、FGA基因等。通过对这些基因进行测序分析，能够确定患者是否携带致病基因突变以及具体的突变类型。基因检测不仅有助于确诊FAP，还能为遗传咨询提供准确依据，帮助患者及其家属了解疾病的遗传风险和遗传方式。
二、家族性淀粉样多发性神经病的治疗
目前，虽然FAP仍无法完全治愈，但通过综合治疗可以缓解症状、延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
（一）药物治疗
肝脏移植相关药物：对于由TTR基因突变引起的FAP患者，肝脏移植是一种有效的治疗方法。在肝脏移植前后，患者需要使用免疫抑制剂来预防排斥反应。常用的免疫抑制剂包括环孢素、他克莫司、霉酚酸酯等。这些药物通过抑制免疫系统的活性，降低机体对移植肝脏的免疫攻击，但同时也会增加患者感染的风险。因此，在使用免疫抑制剂期间，需要密切监测患者的血常规、肝肾功能等指标，并根据患者的具体情况调整药物剂量。
稳定TTR蛋白的药物：这类药物的作用是阻止TTR蛋白的错误折叠和聚集，从而减少淀粉样蛋白的产生。例如，氯苯唑酸（tafamidis）是一种新型的TTR稳定剂，它能够特异性地结合TTR蛋白，稳定其结构，延缓淀粉样蛋白的沉积。临床研究表明，氯苯唑酸可以显著改善FAP患者的神经功能，延缓疾病进展。此外，二氟尼柳（diflunisal）等非甾体抗炎药也具有一定的稳定TTR蛋白的作用，但可能会引起胃肠道不适、出血等不良反应，需要谨慎使用。
对症治疗药物：针对FAP患者出现的各种症状，可使用相应的对症治疗药物。例如，对于疼痛症状明显的患者，可使用非阿片类镇痛药如对乙酰氨基酚、布洛芬等，若疼痛较为严重，可在医生的指导下谨慎使用阿片类镇痛药。对于胃肠道功能紊乱的患者，可使用调节胃肠动力的药物，如莫沙必利、伊托必利等，以及止泻药（如蒙脱石散）或通便药（如乳果糖）来缓解腹泻或便秘症状。对于体位性低血压的患者，可采取适当增加盐分摄入、穿弹力袜等措施，必要时可使用药物如米多君来升高血压。
（二）康复治疗
物理治疗：物理治疗对于改善FAP患者的肢体功能和预防肌肉萎缩具有重要作用。包括运动疗法、按摩、理疗等。运动疗法可以根据患者的具体情况制定个性化的运动方案，如进行有氧运动（如散步、游泳等）以增强心肺功能，进行力量训练（如使用哑铃进行简单的手臂力量训练、抬腿训练等）来增加肌肉力量，进行关节活动度训练以保持关节的灵活性。按摩可以促进血液循环，缓解肌肉紧张，减轻疼痛。理疗方法如热敷、电刺激、超声波等也有助于改善局部血液循环，促进神经功能的恢复。
作业治疗：作业治疗主要侧重于帮助患者提高日常生活自理能力。治疗师会根据患者的身体状况和功能障碍程度，指导患者进行日常生活活动训练，如穿衣、洗漱、进食、烹饪、家务劳动等。同时，为患者提供辅助器具的适配和使用指导，如拐杖、轮椅、助行器、特殊餐具等，以帮助患者更好地完成日常活动，提高生活质量。
心理治疗：由于FAP是一种慢性、进行性疾病，患者往往面临着身体和心理的双重压力，容易出现焦虑、抑郁等心理问题。心理治疗可以帮助患者应对疾病带来的心理困扰，增强患者的心理适应能力和应对疾病的信心。心理治疗方法包括认知行为疗法、支持性心理治疗、放松训练等。通过与心理治疗师的沟通和交流，患者可以学会正确面对疾病，调整心态，积极配合治疗。
（三）手术治疗
肝脏移植：对于TTR基因突变导致的FAP患者，肝脏移植是目前最有效的治疗方法之一。肝脏是产生TTR蛋白的主要器官，通过移植健康的肝脏，可以替换掉产生异常TTR蛋白的肝脏，从而减少淀粉样蛋白的产生。研究表明，肝脏移植可以显著延缓FAP患者的疾病进展，改善患者的神经功能和生活质量。然而，肝脏移植手术风险较高，术后需要长期服用免疫抑制剂，且存在移植肝脏排斥反应、感染等并发症的风险。因此，需要严格筛选合适的患者，并在专业的肝移植中心进行手术。
其他手术：在某些情况下，针对FAP患者出现的一些并发症，可能需要进行相应的手术治疗。例如，对于因神经受压导致的严重疼痛或肢体功能障碍，可考虑进行神经减压手术；对于出现严重心脏瓣膜病变的患者，可能需要进行心脏瓣膜置换手术。但这些手术需要根据患者的具体情况进行综合评估，权衡手术的风险和收益。
三、家族性淀粉样多发性神经病的预防
鉴于FAP的遗传性，预防措施主要针对有家族遗传史的人群。
（一）遗传咨询
遗传咨询是预防FAP的重要环节。对于有FAP家族史的人群，在生育前应寻求专业的遗传咨询服务。遗传咨询师会详细了解家族病史，绘制家系图，分析疾病的遗传方式（FAP通常为常染色体显性遗传，即父母一方患病，子女有50%的概率遗传致病基因）。通过遗传咨询，咨询者可以了解自己携带致病基因的概率，以及生育后代的患病风险。同时，遗传咨询师会向咨询者提供关于FAP的相关知识，包括疾病的症状、诊断方法、治疗进展以及遗传规律等，帮助他们做出合理的生育决策。
（二）产前诊断
对于已经怀孕的有FAP家族史的孕妇，产前诊断是一种重要的预防手段。常用的产前诊断方法包括绒毛膜取样（CVS）、羊膜穿刺术和无创产前基因检测（NIPT）等。绒毛膜取样一般在孕10 - 13周进行，通过采集胎盘绒毛组织进行基因检测；羊膜穿刺术通常在孕16 - 22周进行，抽取羊水获取胎儿细胞进行检测；无创产前基因检测则是通过采集孕妇外周血，从中提取胎儿游离DNA进行基因分析。如果产前诊断结果显示胎儿携带致病基因突变，孕妇及其家属可以在医生和遗传咨询师的指导下，充分考虑后决定是否继续妊娠。
（三）胚胎植入前遗传学诊断（PGD）
对于有FAP家族史且希望生育健康后代的夫妇，胚胎植入前遗传学诊断是一种有效的预防方法。在体外受精过程中，医生会对受精卵发育形成的胚胎进行基因检测，筛选出不携带致病基因突变的胚胎进行植入，从而避免将致病基因传递给下一代。PGD技术为有遗传风险的夫妇提供了生育健康宝宝的机会，但该技术也面临着伦理、法律等方面的问题，需要在严格的规范和监管下进行。
家族性淀粉样多发性神经病虽然是一种罕见且复杂的疾病，但通过早期发现、综合治疗和有效的预防措施，可以在一定程度上控制病情，改善患者的生活质量。随着医学研究的不断深入，相信未来会有更多有效的治疗方法和预防策略出现，为患者带来新的希望。