甘油三酯/HDL-C比值升高与药物性肝损伤的严重程度相关

作者：常莹 北京核工业四零一医院
我们研究了血脂异常与药物性肝损伤(DILI)的关系，尤其是严重DILI患者的甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-C)。药物性肝损伤(DILI)是西方急性肝衰竭最常见的原因。DILI是由药物或药物组合的不良反应引起的。DILI的风险因素与个体的代谢、免疫和遗传因素有关。年龄较大、女性或患有慢性肝损伤的人更有可能患有DILI。最近的研究发现，血脂异常是DILI的一个危险因素，血脂异常和DILI之间的关系已经得到研究。血脂异常是一种常见的多因素疾病，是心血管风险的主要决定因素。血脂异常包括高水平的甘油三酯(TG)、胆固醇(Cho)和低密度脂蛋白(LDL-C)，以及低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。甘油三酯/HDL-C(TG/HDL-C)比率总结了一些血清脂质水平，已被证实是心脏代谢风险、胰岛素抵抗、心血管疾病和慢性肾脏疾病发病率的一个有价值的预测指标。据报道，血脂异常和甘油三酯/HDL-C比值与非酒精性脂肪肝相关。游离脂肪酸诱导的脂肪毒性是非酒精性脂肪性肝炎发病机制的一个重要特征。血脂异常被认为是DILI的一个危险因素。根据中国肝病学会指南，肝损害的严重程度分为5个级别。引起药物性肝损害的前三位药物为保健药物、镇痛解热药物和抗肿瘤药物，药物性肝损害的药物适应症和用药组之间存在显著差异。
血脂异常和甘油三酯/HDL-C比值与DILI相关，在所有DILI患者中，75.11%患有血脂异常。帝力的HDL-C水平显著低于使用药物治疗的对照组。DILI组Cho、TG和LDL-C水平明显高于急性乙型肝炎组。DILI患者分为轻度和重度。重度98.63%的患者有血脂异常，轻度组63.51%。重症组甘油三酯和游离脂肪酸水平明显高于轻症组，HDL-C水平明显低于轻症组。重度组的TG/HDL-C比显著高于轻度组。
比较DILI和急性乙型肝炎组的肝功能。帝力γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)显著高于急性乙型肝炎组。DILI组凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(INR)显著低于急性乙型肝炎组。还比较了不同级别DILI之间的肝功能。在肝损伤分级中，混合型和肝细胞型肝损伤组的ALT和AST水平明显高于淤胆型肝损伤组。胆汁淤积性肝损伤组的GGT高于肝细胞性肝损伤组。淤胆型和混合型肝损伤组的AKP高于肝细胞性肝损伤组。混合组的TBIL和DBIL水平高于肝细胞性肝损伤组。在不同用药类别的DILI组中，中药组的ALT、AST、TBIL、DBIL和PT-INR水平明显高于西药组。在DILI和急性乙型肝炎组中研究血脂异常与肝功能的关系。结果表明血脂异常与肝功能有关。甘油三酯/HDL-C比值与帝力和急性乙型肝炎组的TBIL相关。
尽管许多药物都在安全剂量范围内，但肝毒性的潜在风险仍在增加。DILI的危险因素包括异生素代谢酶的遗传多态性、遗传性线粒体疾病和先存的肝病，如NAFLD、酒精性肝病、病毒性肝炎和肝癌。血脂异常是急性特异性DILI后慢性肝损伤的一个风险因素。
我们发现血脂异常是DILI的独立危险因素，并与急性乙型肝炎组。其机制可能如下:首先，营养不良(如高脂肪饮食)会降低药物清除率，导致药物清除缓慢和高血浆水平。其次，肝脏和胆道系统是防止胆固醇积聚的反向胆固醇运输系统的组成部分，伴有胆道系统损伤的肝脏疾病与血脂异常有关。胆固醇可以在肝脏中合成胆汁酸，肝脏胆固醇超载可以加重阻塞性胆汁淤积。
我们的研究表明，中药是DILI和严重DILI的独立危险因素。在我们的研究中，中药的肝功能比西药严重，这可能是因为中药作为补充和替代药物治疗的日益流行。据观察，超过18.6%的美国成年人为了健康使用草药。世界卫生组织估计，全世界80%的人依靠草药来满足部分初级卫生保健需求。在我们的研究中，66.06%的DILI患者使用草药，28.45% 的住院药物对照组参与者使用草药。最近的研究报告了大量草药引起的肝损伤。研究表明，草药引起的肝损伤与女性肝细胞损伤和胆汁淤积性肝损伤的发生率较高有关。草药产品需要仔细分离成多种成分，并应进行毒理学研究，以确定其副作用。先前的研究表明，女性更容易发生DILI。我们的研究发现，与使用药物对照组和肝损伤对照组相比，男性与女性相比具有较低的DILI风险，这与以前的研究结果一致。
甘油三酯/HDL-C比值与肝损害严重程度之间的关系，以及在肝损伤疾病中甘油三酯/HDL-C与TBIL水平之间的联系。这一可行的指标可在临床实践中用于更好地治疗DILI。该结果还意味着血脂异常的影响应在DILI回归后进行评估。DILI血脂异常的机制需要进一步研究。帝力的诊断，Roussel Uclaf因果关系评估方法(RUCAM)是一个评分系统，用于量化肝损伤和相关药物之间的关系。所有诊断为DILI的患者均采用RUCAM量表进行评估。
血脂异常的诊断，如果患者的Cho > 6.00 mmol/L或240 mg/dL，TG > 1.7 mmol/L或200 mg/dL，HDL-C < 0.8 mmol/L或40 mg/dL，或LDL-C > 3.37 mmol/L或160 mg/dL，则认为患者患有血脂异常。
根据中国肝病学会指南，DILI的严重程度分为不同的级别。收集临床和实验室数据以计算严重程度评分。在没有黄疸的情况下，碱性磷酸酶(ALP)和/或血清ALT升高，总胆红素(TBil) < 2.5 ULN，帝力严重程度被分类为轻度(1级)；中度(2级)ALT和/或ALP升高、TBil ≥ 2.5 ULN的黄疸或凝血病，国际标准化比值(INR)≥1.5；TBil ≥ 5 ULN或INR ≥ 1.5的黄疸加重的中度重度(3级)；重度(4级)黄疸，TBil ≥ 10 ULN或TBil升高≥17.1 umol/L/天，INR ≥ 1.5或凝血酶原活动度(PTA) < 40%，以及肝脏或其他器官衰竭；致命性(5级)由肝病导致死亡或需要肝移植手术。