癫痫性脑病的遗传复杂性

作者：李群彦 北京市海淀医院
癫痫性脑病(EE)是一种严重的致残状态,其特征是特定的脑电图模式和发展延迟/退化,这被认为是癫痫样异常本身造成的。 .在实践中,通常很难弄清楚癫痫或发育成分对临床表现的影响是否更大。因此,最近引入了发育性和癫痫性脑病(DEE)这一术语,指的是癫痫和发育机制被认为与发病机制有关的情况。.在EE/DEE的病因学方面,遗传因素起着重要作用。迄今为止,数十个与DEE相关的基因已经被确认.另一方面,即使在对基因破坏性单核苷酸和拷贝号变异进行全面筛选(即:整个外显子组测序(WES)和微阵列分析通常获得的诊断结果在25-40%之间。 .此外,在同一基因突变的携带者之间,甚至在同一突变的携带者之间,往往存在着实质性的表型变异。表示有不明因素解释这一变化。通过进行大规模的综合分析,可以解决在理解EE/DEE的遗传结构方面存在的这些限制。实际上,侧重于新突变(dnms)的WES研究已经提供了大量关于先前未被识别的疾病基因的信息,以及在离子通道之外的EE/Dee中涉及的生物途径。 .除了这些侧重于DNMS的分析之外,统计遗传学的另一个主要方法,即案例-控制分析,应该提供更多关于EE/DEE遗传环境的见解。本文分析了3109名日裔人(743E/DEE病例和2366对照组)的WES数据。我们研究了罕见的和常见的外显变异,并强调了超稀有变异。我们观察到,在已知的EE/DEE基因和其他非EE/DEE基因中,对E/DEE/DEE的损害性明显过大。此外,我们还发现在非EE/DEE基因中的破坏性UV的意想不到的丰富,即使在EE/DEE病例的子集中也有已知的EE/DEE基因的诊断变异。这一结果表明,这些非EE/DEE基因的破坏性UVV可能有助于EE/DEE在少数基因方式下的充分表现。总体而言,我们的研究结果提供了多条实验线索,表明e/e不是简单孟德尔病的集合体,突出了e/e的遗传复杂性通过比较病例和对照中的放射性有机污染物特征,我们观察到在EE/DEE中的放射性有机污染物浓缩的生物解释模式,即。超负荷的尿毒蛋白预测有害于基因功能,如空,CD的错误意义和可能的功能同义变体。对于58EE/DEE基因来说尤其如此,在这些基因中,与对照组相比,杜氏基因的频率是对照组的10倍以上。除了发现58EE/DEE基因中的DUV明显过剩外,我们观察到其他非58EE/DEE基因中的DUV在EE/DEE中得到了显著的丰富,表明其中存在着未被识别的EE/DEE基因。为了增加发现这些基因的机会,我们将病例组分层为带有和不携带58EE/DEE基因的个体,并观察到,在带有PEV的EE/DEE子集中,非58EE/DEE基因中的DUV丰富程度仍然很显著。 。虽然我们最初认为这种观察是意外的,但越来越多的证据表明,修饰剂/少基因变异对神经发育障碍的病因有贡献。另外,研究还表明,即使在诊断性致病变异的个体中,常见变异也会增加神经发育紊乱的风险进一步建议发挥调节变体的作用。我们的数据为这一概念提供了额外的支持,这一概念正在迅速出现,但在EE/DEE(图中的品红框)中没有具体描述。在基于基因的DUV负荷测试中,我们确定了具有外显显著DUV负荷的5个基( CDKL5 , Stxbp1 , SCN1A , SCN2A 和 Kcnq2 ),所有这些都是已知的e/e基因。此外,我们发现58EE/DEE基因以及参与已知EE/DEE相关途径的基因(即。离子传递)在名义上有显著的杜洛夫负担的基因之间。因此,这些基因应该是E/DEE基因的良好候选人。在这些名义上重要的基因中,我们发现了破坏dnms的外显显著浓缩。 NF1 在婴儿痉挛中。这三个人体内有破坏性的DNA NF1 没有其他可以解释婴儿痉挛的变种。通过回顾三种类型的临床表现 NF1,我们发现症状与nf1相符(例如对两名患者(携带c.3445A&g[P.Met1149Val]或c.4835+1g&t;两者均登记在高血压疾病诊断中心,但未清楚描述癫痫病)进行了治疗。患有C.4835+1G&T型的患者还携带一种新的转移型。 麦哲尔2 与沙夫-杨综合征相关的基因,当这个 麦哲尔2 在母体等位基因中观察到的变异不可能是观察到的表型的主要原因另一方面,我们没有观察NF1的特征,包括皮肤和眼睛的症状(例如。在另一种情况下(携带c.5330T&t;a[P.Val1777asp]变异;未在HGMS中登记)。或许这意味着 NF1 突变可特别导致E/DEE表型,而在这个7岁的患者(2018年9月n)中,提示NF1的症状有可能在之后变得明显。众所周知,癫痫在NF1患者中是相对不常见的,而在NF1患者中,癫痫的发病率高于一般人群(6-10对一般人群)。~0.5%)  .在NF1患者中最常见的癫痫形式是局灶性癫痫和非经常性癫痫。.婴儿痉挛的发生率,在所有的 NF1 在本研究中发现,NF1中所报告的破坏性DNA携带者为0.54%(1/184)。, 0.32% (2/630) in ref., and 0.76% (2/260) in ref. 45 .在高分辨率地区,没有 NF1 主要与癫痫综合症相关的变异,但包含2.8mb拼接删除的变异除外 NF1 其他很多基因 46 .我们的结果表明破坏性的 NF1 变异可以是一个经常被忽视的,但相对频繁的原因EE/DEE,特别是婴儿痉挛。这个信息特别重要,因为NF1中一些难治的癫痫可以通过外科手术治疗。另外,有可能破坏 NF1 变量是不完全渗透的E/DEE。这类罕见的变体既与EE/DEE相关,又与其他不完全渗透的表型相关,包括对EE/DEE和较温和型癫痫病通常丰富的基因变体( ,应该在EE/DEE(图中的红色框)的整体遗传体系结构中发挥一定的作用在接受进一步分析的其他基因中,携带杜洛夫的EE/DEE病例中( Arfgef1 , Stxbp5l , 胡韦1 和 卡纳1e ),在超几何分布下,我们没有观察到特定的EE/DEE子集在统计上有显著的丰富性。