克隆性造血与动脉粥样硬化发展的单向关联

作者：常莹 北京核工业四零一医院
克隆性造血是一种造血干细胞中获得性体细胞突变导致突变造血克隆生长的疾病，与血液癌症的高风险和越来越多的非血液疾病有关，最显著的是动脉粥样硬化和相关的心血管疾病。然而，加速的动脉粥样硬化是克隆性造血的原因还是结果仍有争议。一些研究支持某些克隆性造血相关突变通过加剧炎症反应对动脉粥样硬化的直接贡献，而另一些研究认为克隆性造血是动脉粥样硬化的症状而不是原因，因为动脉粥样硬化或相关性状可能加速突变造血克隆的扩增。我们发现克隆性造血相关突变的存在增加了6年内发生新的股动脉粥样硬化的风险，而在此期间动脉粥样硬化的存在和程度都不影响突变细胞的扩增。这些发现表明，克隆性造血单向促进动脉粥样硬化，这将有助于将对这种疾病的日益了解转化为在表现出克隆性造血的个体中预防动脉粥样硬化性心血管疾病的策略。除了已知的在癌症中的作用外，在人类生命周期中积累的体细胞突变正在成为几种疾病的潜在因素。最突出的例子是克隆性造血(CH ),在这种情况下，造血干细胞(HSCs)中的从头体细胞突变提供了选择性优势，导致突变细胞的克隆生长。CH相关突变影响有限的一组基因，最常见的是表观遗传调节基因DNMT3A和TET2，它们在血液肿瘤中也经常突变。因此，CH与患血癌的较高风险相关。此外，CH也是越来越多的非血液疾病的共同风险因素。动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)是与CH密切相关的非血液学疾病。然而，加速动脉粥样硬化是CH的原因还是结果仍有争议。虽然人类测序研究和小鼠实验研究支持某些CH相关突变通过加剧炎症反应对动脉粥样硬化的直接因果作用，CH和CVD之间的关联可能反映了相反的因果关系。具体来说，有人认为CH可能只是动脉粥样硬化患者HSC增殖增加的直接结果，导致现有突变造血克隆的加速扩增。这种反向因果关系假说也适用于其他CH相关的关联，从而解释了为什么CH与各种各样的情况相关。CH和动脉粥样硬化之间关系的不确定性具有特别重要的临床意义，因为CH突变对白细胞的特异性致动脉粥样硬化作用正在被讨论，作为开发个体化策略以减少或预防CH3患者CVD的潜在目标。如果ch和动脉粥样硬化之间的联系仅仅是由于动脉粥样硬化对CH动力学的影响，那么这种方法是无效的。
先前对WES或全基因组测序(WGS)数据集的分析表明，CH在中年个体中相对少见，在40-55岁个体中的频率范围约为2%-3%，而在65岁以上个体中的频率大于10%。该中年人群中CH突变的患病率随着年龄的增长而增加。在对性别进行调整后，年龄每增加一岁，携带可检测到的ch突变的相对风险就会增加9%，CH的患病率在年龄最高为33.5%，其中包括年龄在50至55岁之间的个体。
近年来，CH已成为血癌和几种非血液疾病的潜在共同驱动因素，最显著的是动脉粥样硬化性心血管疾病。然而，越来越多的关于CH与各种疾病和结果之间正相关的报告也支持了CH只是这些疾病共有病理生理特征的一个标志，而不是一个致病因素的可能性。尤其是ch和动脉粥样硬化之间的联系已经成为一个活跃的争论问题，阻碍了将研究发现转化为预防CH突变携带者CVD的新策略。在这种情况下，我们对CH、动脉粥样硬化和相关特征之间相互作用的纵向评估为CH和动脉粥样硬化之间的关系提供了重要的新见解。
最重要的是，我们的发现阐明了CH和动脉粥样硬化之间联系的方向性。某些ch突变直接导致动脉粥样硬化性心血管疾病的发展。相比之下，CH和CVD之间的关联可能反映了相反的因果关系，因此CH可能只是动脉粥样硬化患者HSC增殖增加的直接结果，导致突变细胞增殖动力学加速。这种反向因果关系假说也适用于CH和其他疾病之间的联系，如糖尿病，已知糖尿病会增加HSC增殖。这些关联的方向仍然不确定，部分原因是它们中的大多数是通过横断面测序数据集的事后分析确定的，这些数据集仅提供了特定时间ch的静态“快照”,因此，对这种疾病的动态及其与多年来亚临床发展的疾病的关联的了解非常有限。总之，我们的研究阐明了CH和人类动脉粥样硬化之间联系的方向性。这些结果为CH的影响和调节提供了重要的新见解，这将有助于将我们对这种疾病的不断增长的知识转化为管理动脉粥样硬化性CVD风险的个性化策略，以及潜在的其他年龄相关疾病的风险。