法布里病：早诊早治，预防先行

作者：梁玉清 北京市垂杨柳医院
摘要： 法布里病是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，会对多个器官系统造成损害。本文详细阐述了法布里病的发现途径、治疗手段及预防策略，旨在提高对该疾病的认知，促进早期诊断与有效防治，改善患者的生活质量。一、法布里病的发现
法布里病的发现需综合考虑患者的症状表现、家族病史以及一系列专业医学检查。
（一）症状表现
疼痛症状
肢端疼痛：这是法布里病患者最常见的早期症状之一。通常在儿童或青少年时期发病，患者会感到手脚部位的疼痛，尤其是在手指和脚趾的末端，疼痛程度轻重不一，可为刺痛、烧灼痛或胀痛。这种疼痛往往在运动、发热、情绪激动或环境温度变化时加重，休息或使用冷敷可稍有缓解。例如，患者在进行剧烈运动后，手指和脚趾会出现难以忍受的疼痛，可能需要数小时甚至数天才能缓解，严重影响日常活动。
腹痛：部分患者会出现反复发作的腹痛，疼痛性质多样，可为绞痛、钝痛或隐痛。腹痛的发作与胃肠道血管受累有关，导致胃肠道缺血、痉挛等。患者可能伴有恶心、呕吐、腹泻或便秘等消化系统症状。例如，一位患者会突然出现腹部绞痛，伴有恶心、呕吐，每次发作持续数小时，发作频率不定，给患者带来极大的痛苦，且常规的消化系统检查难以明确病因。
皮肤表现
血管角质瘤：这是法布里病的特征性皮肤表现。通常在青春期前后出现，好发于躯干下部、臀部、大腿、阴囊和会阴部等部位。血管角质瘤表现为直径1 - 4mm的暗红色或紫红色丘疹，压之不褪色，随着年龄增长，数量可能逐渐增多。例如，在患者的大腿内侧可以看到散在分布的暗红色小丘疹，呈针尖至米粒大小，这些丘疹不会自行消退，且会随着时间推移逐渐增多，影响患者的外观和心理状态。
皮肤干燥：患者皮肤往往较为干燥，缺乏油脂，容易出现脱屑现象。这是由于汗腺受累，导致汗液分泌减少，皮肤的保湿功能下降。例如，患者在冬季时皮肤干燥情况更为明显，全身皮肤会出现细小的鳞屑，即使涂抹护肤品，改善效果也有限。
眼部症状
角膜涡状浑浊：这是法布里病常见的眼部表现，在眼科检查中较为容易发现。患者角膜上皮细胞内有脂质沉积，形成独特的涡状浑浊外观。一般不影响视力，但可作为诊断的重要线索。例如，在进行眼科常规检查时，医生通过裂隙灯显微镜观察到患者角膜呈现出典型的涡状浑浊，这一发现提示医生进一步排查法布里病。
晶状体混浊：部分患者随着病情进展，会出现晶状体混浊，即白内障。这会影响患者的视力，导致视力下降、视物模糊等症状。晶状体混浊的程度和发展速度因人而异，严重时可能需要手术治疗。
肾脏受累表现
蛋白尿：在疾病早期，患者可能出现微量蛋白尿，随着病情的发展，蛋白尿的量会逐渐增加。蛋白尿的出现提示肾脏肾小球的滤过功能受到损害。例如，通过尿常规检查发现患者尿蛋白呈阳性，进一步进行24小时尿蛋白定量检测，发现蛋白含量超出正常范围，这是肾脏受累的重要信号。
肾功能减退：长期的肾脏损害可导致肾功能逐渐减退，患者可能出现血肌酐升高、尿素氮升高等情况。严重时可发展为肾衰竭，需要进行透析或肾移植治疗。例如，患者在定期体检中发现血肌酐水平逐年升高，肾小球滤过率下降，这表明肾功能在不断恶化，需要密切关注并采取相应的治疗措施。
心脏受累表现
心肌病：法布里病可累及心脏，导致心肌病变。患者可能出现心肌肥厚，早期表现为左心室壁增厚，随着病情进展，心脏的收缩和舒张功能都会受到影响。患者可能出现心悸、胸闷、呼吸困难等症状，尤其是在活动后症状加重。例如，通过心脏超声检查发现患者左心室壁厚度明显增加，心脏的射血分数降低，提示心肌功能受损。
心律失常：部分患者会出现心律失常，如房颤、室性早搏等。心律失常的出现会增加患者发生心脑血管事件的风险，严重时可危及生命。例如，患者在日常活动中突然感到心慌、心跳不规则，心电图检查显示为房颤，这可能与法布里病导致的心脏电生理异常有关。
（二）家族病史
由于法布里病是X连锁隐性遗传性疾病，家族病史对于疾病的发现至关重要。如果家族中存在已知的法布里病患者，其他家庭成员尤其是男性成员，应高度警惕患病的可能性。例如，当家族中有一位男性成员被确诊为法布里病后，其母亲、姐妹等女性亲属可能为致病基因携带者，而这些女性亲属所生育的男性后代则有50%的患病风险。通过详细询问家族病史，绘制家族遗传图谱，可以初步判断疾病的遗传模式，为进一步的诊断提供线索。
（三）医学检查
酶活性检测
α - 半乳糖苷酶A活性测定：这是诊断法布里病的关键检查。法布里病患者体内α - 半乳糖苷酶A的活性显著降低或缺乏。通过采集患者的血液样本，检测血清或白细胞中的α - 半乳糖苷酶A活性，可以明确诊断。例如，正常人群的α - 半乳糖苷酶A活性在一定范围内，而法布里病患者的酶活性可能仅为正常水平的10%以下，甚至检测不到。对于男性患者，酶活性检测结果具有较高的诊断价值；对于女性携带者，由于X染色体随机失活，酶活性可能在正常范围低限或轻度降低，需要结合其他检查进行综合判断。
基因检测
基因检测可以明确患者是否存在GLA基因突变，该基因编码α - 半乳糖苷酶A。通过对患者的DNA进行测序分析，检测GLA基因是否存在突变以及突变的类型。基因检测不仅有助于确诊法布里病，还可以为遗传咨询和产前诊断提供重要依据。例如，当酶活性检测结果不明确或需要进一步明确遗传病因时，基因检测可以确定患者是否携带致病基因突变。不同的突变类型可能导致疾病的严重程度和临床表现有所差异，这对于制定个性化的治疗方案具有重要意义。
组织活检
肾脏活检：对于肾脏受累明显的患者，肾脏活检可以观察肾脏组织的病理改变。在显微镜下，可见肾小球、肾小管和肾间质细胞内有大量的脂质沉积，形成特征性的“髓鞘样结构”。肾脏活检不仅可以辅助诊断法布里病，还可以评估肾脏病变的程度和进展情况，为治疗方案的制定提供依据。
皮肤活检：皮肤活检主要用于观察皮肤血管内皮细胞、汗腺等组织中的脂质沉积情况。在皮肤组织中，同样可以看到特征性的脂质包涵体，有助于明确诊断。皮肤活检相对肾脏活检创伤较小，但对于一些不典型病例，可能需要结合其他检查结果进行综合判断。
二、法布里病的治疗
目前，法布里病的治疗主要包括酶替代治疗、对症治疗和肾脏替代治疗等。
（一）酶替代治疗
原理与药物
酶替代治疗的原理是通过静脉输注外源性的α - 半乳糖苷酶A，补充患者体内缺乏的酶，从而减少代谢产物的蓄积，缓解症状，延缓疾病进展。目前临床上常用的酶替代治疗药物有阿加糖酶α和阿加糖酶β。这两种药物的作用机制相似，但在药物结构、给药方式和药代动力学等方面存在一定差异。例如，阿加糖酶α通常需要每周给药一次，而阿加糖酶β可以每两周给药一次，患者可以根据自身情况和医生建议选择合适的药物。
治疗效果
酶替代治疗可以显著改善患者的多种症状。对于肢端疼痛，多数患者在接受治疗后疼痛程度减轻，发作频率降低。皮肤血管角质瘤的颜色可能变浅，数量也可能有所减少。在肾脏方面，酶替代治疗可以延缓肾功能减退的速度，减少蛋白尿的产生。对于心脏受累的患者，心肌肥厚的情况可能得到改善，心脏功能也能有所恢复。例如，一位长期接受酶替代治疗的患者，其肢端疼痛发作次数从每月3 - 4次减少到每年1 - 2次，24小时尿蛋白定量从治疗前的3g降低到1g左右，心脏超声显示左心室壁厚度有所减小，射血分数提高，生活质量得到明显提高。
（二）对症治疗
疼痛管理
对于肢端疼痛和腹痛等症状，需要进行有效的疼痛管理。常用的药物包括非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生等，可用于缓解轻至中度疼痛。对于疼痛较为严重的患者，可能需要使用阿片类药物，如吗啡、羟考酮等，但需要注意药物的不良反应和成瘾性。此外，还可以采用物理治疗方法，如冷敷、热敷、按摩等，帮助患者缓解疼痛。例如，患者在出现肢端疼痛时，使用冰袋进行冷敷，每次15 - 20分钟，可在一定程度上减轻疼痛症状。
肾脏保护
对于出现蛋白尿的患者，可使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，如卡托普利、缬沙坦等，来降低蛋白尿水平，保护肾脏功能。这些药物可以通过降低肾小球内压力，减少蛋白尿的滤出，从而延缓肾脏疾病的进展。同时，患者需要注意控制血压、血糖和血脂，保持健康的生活方式，如低盐饮食、适量运动、戒烟限酒等，以减轻肾脏负担。
心脏治疗
对于患有心肌病和心律失常的患者，需要根据具体情况进行相应的治疗。对于心肌肥厚的患者，可使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物，改善心脏的舒张功能，减轻心肌肥厚程度。对于心律失常患者，根据心律失常的类型选择合适的抗心律失常药物，如胺碘酮、美托洛尔等。在必要时，可能需要进行心脏起搏器植入或心脏电复律等治疗。例如，一位患有房颤的法布里病患者，在药物治疗效果不佳的情况下，接受了心脏电复律治疗，恢复了窦性心律，症状得到明显改善。
（三）肾脏替代治疗
当法布里病患者进展到终末期肾衰竭时，需要进行肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。血液透析和腹膜透析可以帮助患者清除体内的代谢废物和多余水分，维持水电解质和酸碱平衡。肾移植则可以为患者提供一个功能正常的肾脏，改善患者的生活质量和预后。例如，一位法布里病肾衰竭患者在接受肾移植手术后，肾功能恢复正常，不再需要依赖透析治疗，生活质量得到极大提高。但肾移植存在免疫排斥等风险，需要长期使用免疫抑制剂进行治疗。
三、法布里病的预防
由于法布里病是遗传性疾病，预防主要通过遗传咨询和产前诊断来实现。
（一）遗传咨询
家族评估
对于有法布里病家族史的家庭，遗传咨询师会对家族成员进行详细的评估。通过询问家族病史，绘制家族遗传图谱，确定家族中患者的遗传模式和致病基因突变类型。了解家族中患者的发病年龄、症状表现、治疗情况等信息，为家族成员提供全面的疾病信息。例如，通过家族遗传图谱分析，明确家族中致病基因的传递规律，确定哪些成员为致病基因携带者，哪些成员有患病风险。
风险告知与建议
遗传咨询师会向家族成员告知法布里病的遗传风险，特别是对于有生育计划的夫妇。对于女性携带者，其生育的男性后代有50%的患病风险，生育的女性后代有50%的概率成为携带者。对于男性患者，其生育的女性后代均为携带者，男性后代则不会患病。遗传咨询师会根据家族成员的具体情况，提供个性化的生育建议，如进行产前诊断等，帮助他们做出合理的生育决策。例如，对于有生育计划的女性携带者，建议在孕期进行产前诊断，以确定胎儿是否携带致病基因突变。
（二）产前诊断
绒毛膜穿刺
在孕早期（通常在孕10 - 13周），可以进行绒毛膜穿刺术。通过采集绒毛组织，提取胎儿的DNA进行基因检测，判断胎儿是否携带GLA基因突变。如果检测到胎儿携带致病基因突变，孕妇和家属可以在医生的指导下，根据自身情况决定是否继续妊娠。绒毛膜穿刺术的优点是可以在孕早期进行诊断，但存在一定的流产风险，约为0.5% - 1%。
羊水穿刺
羊水穿刺通常在孕中期（孕16 - 22周）进行。通过抽取羊水，获取胎儿的细胞进行基因检测。羊水穿刺的准确性较高，是目前常用的产前诊断方法之一。与绒毛膜穿刺相比，羊水穿刺的流产风险相对较低，约为0.1% - 0.3%。例如，对于一些通过绒毛膜穿刺检测结果不明确或错过绒毛膜穿刺时间的孕妇，可以选择羊水穿刺进行产前诊断。
无创产前基因检测
无创产前基因检测是一种新兴的产前诊断技术，通过采集孕妇外周血，提取胎儿游离DNA进行基因检测。这种方法对孕妇和胎儿的创伤较小，安全性较高，但准确性相对绒毛膜穿刺和羊水穿刺略低。无创产前基因检测可作为一种初步筛查手段，如果检测结果提示高风险，需要进一步进行绒毛膜穿刺或羊水穿刺进行确诊。例如，对于一些年龄较大、有其他并发症或担心有创检查风险的孕妇，可以先选择无创产前基因检测进行初步筛查。
法布里病虽然是一种罕见病，但通过早期发现、及时治疗和有效的预防措施，可以显著改善患者的生活质量，延缓疾病进展。提高对法布里病的认识，加强遗传咨询和产前诊断工作，对于预防疾病的发生和传播具有重要意义。同时，随着医学研究的不断进展，有望开发出更有效的治疗方法和药物，为法布里病患者带来更多的希望。